Rebetol (ribavirin)

Sammanfattning

Ribavirin är en syntetisk nukleosidanalog som godkänts i kombination med interferon alfa-2b för behandling av vuxna patienter med histologiskt och virologiskt verifierad kronisk hepatit C-infektion. Indikationen inkluderar både tidigare obehandlade (naiva) patienter och dem som fått återfall (relaps) efter tidigare interferonbehandling. Den exakta verkningsmekanismen för ribavirin i kombination med interferon alfa-2b på HCV är ännu ej helt klarlagd. I monoterapi har ribavirin ingen effekt på HCV-RNA eller histologi, medan det i kombination med interferon erhålls synergistiska effekter på såväl virologiskt som histologiskt svar.

Kombinationsbehandlingen ges i 24 veckor med undantag för patienter med genotyp 1 och höga virusnivåer som behöver förlängd terapi till 48 veckor. I kliniska studier visades kombinationsterapi vara överlägset interferon monoterapi med en i medeltal 3-faldig ökning av det virologiska svaret hos behandlingsnaiva patienter och en tiofaldig ökning hos relapspatienter.

Biverkningar av kombinationsbehandling är mer frekventa än vid interferon monoterapi och mer uttalade hos naiva patienter och vid förlängd terapi till 48 veckor. Psykiatriska symptom och symptom från CNS bör övervakas särskilt noggrant. I de kliniska studierna avbröt upp till 20% av patienterna behandlingen i förtid. Biverkningsprofilen av ribavirin domineras av hemolys som ofta kräver dosreduktion och vid låga Hb-värden (<85g/l) utsättande. På grund av anemin bör ribavirin användas med stor försiktighet till patienter med kardiovaskulära sjukdomar.

Läkemedelsverkets värdering

Rebetol i kombination med interferon alfa-2b är ett värdefullt terapeutiskt nytillskott för behandling av kronisk hepatit C-infektion och rekommenderas nu som förstahandsterapi för kronisk hepatit C. Biverkningsprofilen, ibland av allvarlig natur, med psykiatriska symptom och hemolytisk anemi samt den långa behandlingstiden på 6-12 månader gör att en noggrann risk/nytta analys bör göras innan terapi inleds.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen i Rebetol är ribavirin. Ribavirin är en syntetisk nukleosidanalog. Den har fyra asymmetriska kolatomer på ribosdelen. Substansen föreligger som en ren isomer i preparatet. I Rebetol administreras ribavirinet i form av kapslar för oralt bruk.

Indikation

Rebetol är indicerat i kombination med interferon alfa-2b för behandling av kronisk hepatit C hos tidigare obehandlade patienter och hos dem som fått recidiv efter interferonbehandling. Patienten måste vara 18 år eller äldre utan tecken på dekompenserad leverfunktion, med förhöjda ALAT och en histologiskt verifierad kronisk hepatit C med fibros eller hög inflammatorisk aktivitet.

Rekommenderad dos

Ribavirin ges oralt i dosen 1 000mg (2+3kapslar) för patienter <75 kg och 1 200 mg (3+3 kapslar) för patienter >75 kg kombinerat med interferon alfa-2b subkutant i dosen 3 MU tre gånger per vecka under 24 veckor. För behandlingsnaiva patienter med HCV genotyp 1 och hög virusmängd rekommenderas förlängd terapi till 48 veckor.

Farmakodynamik

Ribavirin har inhibitorisk men ej virucidal aktivitet in vitro mot ett flertal DNA- och RNA- virus. Substansen måste fosforyleras i den infekterade cellen för att utöva sin effekt. Verkningsmekanismen för ribavirin är ej helt klarlagd, men resulterar i förbrukning av värdcellens nukleotid pool, syntes av abnormalt mRNA och viss hämmande effekt på viralt polymeras. Hitintills har varken in vitro eller in vivo-resistens påvisats.

Eftersom in vitro-och djurmodeller för HCV saknas har effekten av ribavirin på HCV studerats i kliniska studier på infekterade patienter. Monoterapi med ribavirin resulterar i ett biokemiskt svar men har ingen effekt på hepatit C virus RNA eller på leverhistologin. I kombinationen ribavirin plus interferon alfa-2b erhålles en signifikant synergistisk effekt på både virologiskt och histologiskt svar hos såväl behandlingsnaiva patienter som tidigare interferonbehandlade patienter med relaps.

Kinetik

Maximal ribavirin koncentration uppnås 1-2 timmar efter dosering. Biotillgängligheten har uppskattats till mellan 45 och 65%. Ribavirin, givet tillsammans med en fettrik måltid, ökade exponeringen av ribavirin med ungefär 70%. För att uppnå maximal plasmakoncentration och för att reducera variabiliteten mellan doseringstillfällen rekommenderas att ribavirin tas tillsammans med föda. Ribavirin fördelas i stor utsträckning till röda blodkroppar, vilket sannolikt bidrar till den långa halveringstiden på ca 80 timmar efter singeldos och nästan 300 timmar vid upprepad dosering. På grund av den långa halveringstiden uppnås jämvikt först efter fyra veckor. Ribavirin elimineras huvudsakligen via metabolism, men en viss del utsöndras oförändrat via njurarna (10-30%). I studier på patienter med nedsatt njurfunktion reducerades renalt clearance av ribavirin parallellt med minskande njurfunktion. Ribavirin är kontraindicerat hos patienter med njursvikt, dialys eller kreatininclearance <50 ml/min.

Inga kinetiska studier har utförts på barn (<18 år). Inga farmakokinetiska interaktioner mellan ribavirin och interferon alfa-2b har observerats.

Klinik

Effekten av kombinationsbehandlingen har studerats i fem kliniska studier (1-4), en fas II-studie och fyra fas III-studier varav två på behandlingsnaiva patienter (n=1 744) och två på relapspatienter (n=345). Alla studierna var dubbelblinda och placebokontrollerade. Behandling med interferon alfa-2b monoterapi i standarddos 3MU s.c. 3 ggr/vecka jämfördes med interferon alfa-2b i samma dos kombinerat med ribavirin kapslar 1000 (<75 Kg) eller 1 200 (>75 Kg) mg/dag.

Behandlingsnaiva patienter

I fas II-studien (1), utförd i Sverige, ingick 100 behandlingsnaiva patienter som randomiserades till interferon monoterapi eller ribavirin + interferon alfa-2b (IFN) i 24 veckor, följt av 24 veckors obehandlad uppföljning. Primär effektvariabel var bestående virologiskt svar definierat som icke-detekterbart HCV-RNA (<100 kopior/ml) mätt med PCR-teknik 24 veckor efter avslutad terapi. Bestående behandlingssvar sågs hos 49% vid kombinationsbehandling jämfört med 20% vid IFN monoterapi. För patienter med hög virusmängd mätt med grenad DNA- teknik (Quantiplex, Chiron, USA) erhölls signifikant bättre effekt av kombinationsbehandling än av IFN monoterapi, medan inga signifikanta skillnader påvisades för patienter med låg virusmängd. Betydelsen av virusgenotypen för behandlingsresultatet kunde ej klart visas.

Två fas III-studier (2,3) omfattande sammanlagt 1744 patienter har utförts på behandlingsnaiva patienter. För inklusion i studierna krävdes detekterbart HCV-RNA med PCR (National Genetics Institute (NGI)), leverbiopsi inom ett år som visade förändringar förenliga med kronisk hepatit och förhöjt ALAT under de senaste sex månaderna. Patienter med dekompenserad cirrhos exkluderades. Fibros graderades förutom med Knodell Histology Activity Index (HAI) också med Metavir score.

I den första studien randomiserades patienterna (n =912) till en av fyra behandlingsgrupper, IFN alfa-2b plus ribavirin i 24 eller 48 veckor samt IFN alfa-2b plus placebo i 24 eller 48 veckor. Den andra studien (n=832) hade samma design bortsett från att ingen behandlingsgrupp fick IFN alfa-2b + placebo i 24 veckor. I båda dessa studier hade majoriteten av patienterna (58% respektive 70%) mer än 2 miljoner kopior/ml av HCV-RNA (NGI) vid studiestart och en majoritet (64% respektive 72%) hade HCV genotyp 1 infektion. Av leverbiopsier klassificerades 15% respektive 19% som överbryggande fibros och 4% respektive 5% som cirrhos. Primär effektvariabel var bestående virologiskt svar 24 veckor efter avslutad terapi. Sekundära effekt variabler inkluderade biokemiskt svar, histologiskt svar och kombinerat histologiskt/virologiskt svar. Färre patienter fullföljde behandlingen i 48-veckors gruppen (70%) än i 24-veckors gruppen.

Bestående virologiskt svar efter kombinationsbehandling påvisades hos 33% (ITT) av patienterna i 24-veckorsgruppen och 41% i 48-veckorsgruppen jämfört med 6% respektive 16% i IFN monoterapi gruppen (p<0,001). Relapsfrekvensen efter utsatt terapi var signifikant lägre på kombinationsterapi och mest påtagligt hos patienter med HCV genotyp 1 och 48 veckors behandling. Monitorering av virologiskt svar under kombinationsbehandlingen korrelerat till det slutliga terapisvaret visade att ingen patient med positiv HCV-RNA vid 24 veckor hade bestående respons. Dock hade en del av patienterna med kvarstående viremi vid vecka 12 virologisk utläkning, varför tidpunkten för beslut om avbrytande av terapi bör ske senare vid kombinationsbehandling (vecka 24) än vid IFN monoterapi (vecka 12). Ytterligare data om tidpunkt för virologisk respons i relation till genotyp och basal virusmängd inväntas.

I studierna visades klart att framför allt virus genotyp men också basal virusmängd hade betydande effekter på det virologiska behandlingssvaret.

Av tabellen framgår att för andra genotyper än 1 var 24 veckors kombinationsbehandling tillräckligt oavsett HCV-RNA-nivå. För genotyp 1 med låg virusnivå var 24 veckor optimalt medan behandlingssvaret för genotyp 1 med hög virusmängd signifikant förbättrades om terapin förlängdes till 48 veckor. Också patienter med avancerad fibros/cirrhos oavsett genotyp tycktes svara bättre på prolongerad behandling. Andra positiva prediktorer för terapisvar som identifierades var kvinnligt kön, ålder under 40 år och minimal fibros.

Sammanfattningvis visade studierna att kombinationsterapi med ribavirin plus interferon alfa-2b i 24 veckor var överlägsen interferon alfa-2b monoterapi i 48 veckor vad gäller virologiskt, histologiskt och biokemiskt svar. Vid genotyp 1 och hög virusmängd visades förlängd kombinationsbehandling i 48 veckor vara mest effektivt.

Relapspatienter

Två studier (n=153 och n=192) (sampublicerade i referens 4) har utförts på patienter som fått återfall av hepatit C (baserat på ALAT-nivåer) efter interferonbehandling. Högst två år hade gått sedan senaste interferonkuren och durationen av behandling hade varierat mellan fyra och 15 månader. Patienterna randomiserades till IFN alfa-2b plus ribavirin (n= 173) eller IFN alfa-2b plus placebo (n=172). Av patienterna hade 85% i den ena studien och 65% i den andra mer än 2 miljoner kopior/ml HCV-RNA vid studiestart. Totalt 194 patienter (54% respektive 60%) hade infektion med HCV genotyp 1. Leverbiopsi före terapistart visade att få patienter hade avancerad fibros (n=59) eller cirrhos (n=9). Av patienterna fullföljde 86% respektive 95% behandlingen och uppföljningen.

Patienterna behandlades i 24 veckor och följdes upp utan terapi ytterligare 24 veckor. Slutlig utvärdering skedde vid vecka 48. Behandlingssvar definierades som en sammansatt variabel som kombinerade virologiskt svar (avsaknad av detekterbart HCV-RNA/qPCR <100 kopior/ml) med förbättring av Knodell HAI score i leverbiopsi vid vecka 48. Primär utvärderingsvariabel var "overall response" vilket innebar förbättring i båda parametrarna. Även en del sekundära variabler evaluerades.

Skillnaden i "overall response" mellan grupperna (ITT) var statistiskt signifikant; 37,0 % i kombinationsarmen och 3,5% i monoterapiarmen (p <0,001). För bestående virologiskt svar var motsvarande siffror 48,6% resp. 4,7% (p <0,0001) och för bestående histologisk förbättring 63% resp. 41%. Båda studierna visade var för sig att behandlingssvaret ökade tiofaldigt med kombinationsterapi jämfört med interferon monoterapi. Det kunde också visas att relapsfrekvensen efter utsatt terapi var signifikant högre med IFN monoterapi. Utvärdering av virologiskt respons under pågående terapi visade att ingen av patienterna som hade positiv HCV RNA vid tolv veckor uppvisade bestående svar.

Prediktorer för en bestående virologisk utläkning inkluderade kombinationsbehandling, HCV genotyp non-1 och hög virusmängd vid studiestart. Nedan redovisas utfallet i virologiskt svar vecka 48 relaterat till HCV genotyp och virusnivå.

Av tabellen framgår tydligt att HCV genotyp 1 var mer svårbehandlad än övriga genotyper. I studierna utvärderades bara 24 veckors behandling och frågan om förlängd kombinationsbehandling kan vara av värde har ännu ej belysts.

Säkerhet

Säkerheten hos Rebetol använd i kombination med IFN alfa-2b evaluerades på basen av 1 183 patienter, varav 1010 behandlingsnaiva och 173 som recidiverat efter tidigare IFN-terapi. Jämförelsepopulationen i studierna utgjordes av 774 patienter behandlade med IFN monoterapi. Därutöver finns i säkerhetsdatabasen ca 35 000 naiva patienter behandlade med ribavirin + IFN i ett compassionate use program.

Totalt sett var kombinationsbehandling och särskilt då den längre durationen (48 v) och behandlingen av naiva patienter behäftade med en högre frekvens av biverkningar.

Huvuddelen av biverkningarna var lindriga till måttliga i svårighetsgrad och överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för interferon. Hemolys, hudutslag, insomnia, hosta och faryngit var de biverkningar som kunde tillskrivas ribavirin och som adderades till interferon- biverkningarna. Den dominerande toxiska effekten av ribavirinbehandling var hemolys som började omedelbart efter terapistart med max efter fyra veckor vartefter en platåfas uppnåddes. Minskning av Hb på >20g/l inträffade hos 74% av patienterna i kombinationsgruppen mot 9% i IFN-gruppen. En kraftigare reduktion av Hb till <100g/l sågs hos upp till 14% av patienterna. Den ribavirinassocierade anemin gör att patienter med anamnes på kornarkärlssjukdom kräver speciell observans. Förhöjda serum-uratvärden påvisades associerat med ribavirin, men inget fall av gikt observerades i studierna.
Allvarliga medicinska händelser rapporterades hos upp till 16% av patienterna utan påtagliga skillnader mellan behandlingsgrupperna, med undantag för psykiatriska symptom (hallucinationer, suicidförsök, agitation) som observerades i ökad frekvens i kombinationsgruppen. De neuropsykiatriska symptomen associerade med ribavirin/IFN gör att behandlingen är kontraindicerad hos patienter med en allvarlig psykiatrisk anamnes, särskilt allvarlig depression och suicidförsök. Kardiovaskulära händelser inträffade likartat i båda behandlingsgrupperna och var ofta milda/moderata. Patienter med instabil hjärtsjukdom var dock exkluderade i studieprotokollet. Sex dödsfall rapporterades under studierna, varav två till följd av överdos/polyfarmaci och två till följd av myokardinfarkt (båda med anemi, Hb dock >100 g/l).

Den förlängda behandlingen till 48 v jämfört med den kortare 24 v var behäftad med fler biverkningar avseende psykiatriska och gastrointestinala symptom samt allmän sjukdomskänsla. Dessa symptom, normalt associerade med interferon, var mer uttalade när ribavirin adderades jämfört med interferon givet som monoterapi i 48 v. Fler patienter som behandlades 48 v (20%) avbröt behandlingen på grund av biverkningar i kombinationsgruppen än i monoterapi gruppen (13%). Motsvarande siffror för 24 v behandlingen var 8% respektive 9%. Den vanligaste anledningen till avbrytande var psykiatriska symptom, framför allt depression, men också emotionell labilitet och irritabilitet. Anemi däremot ledde sällan till behandlings avbrott.

Dosmodifiering var totalt sett oftare förekommande i kombinationsgruppen ( cirka 20% ) än i monoterapigruppen (9%) och vanligaste orsaken var psykiatriska symptom och anemi. Reducering av dosen på grund av anemi (frekvens; 7-8%) var helt associerat med ribavirin och inträffade framför allt under de två första månaderna av behandlingen. En viktig observation var att behandlingseffekten ej minskade när ribavirindosen reducerades. Dosjustering på grund av neutropeni förekom i samma frekvens i monoterapi som kombinationsgruppen. (För detaljerade rekommendationer och kriterier för dosreduktion se produktresumé).
Ribavirin är teratogent och därför kontraindicerat under graviditet. Fertila kvinnor bör graviditetstestas innan behandling inleds. Spermieförändringar har observerats hos djur. Både kvinnor och män måste använda effektiv antikonception under behandlingen och under sju månader efter avslutad terapi.

Risk/nytta analys

Mot bakgrund av biverkningsprofilen, den långvariga och krävande terapin och att risken för framtida allvarlig leversjukdom varierar är det viktigt att i varje enskilt fall göra en noggrann bedömning av behandlingsindikationen. Alla patienter med kronisk hepatit C behöver inte antiviral terapi vilket motiverar den inskränkta indikationstexten i produktresumén. För ytterligare information hänvisas till rekommendationen från expertmötet om behandling av kronisk hepatit C.

Litteratur

1. Reichard O, Norkrans G, Frydén A, Braconier J-H,Sönnerborg A et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of interferon alfa-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C. Lancet 1998;351:78-87.
2. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM et al: Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. New Engl J Med1998;339:1485-92.
3. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk GS et al. Randomised trial of interferon alfa-2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alfa-2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998; 352:1426-32.
4. (och 5). Davis GL, Estaban-Mur R, Rustgi V, Hoefs J, Gordon SS et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. New Engl J Med 1998;339:1493-9.