Raptiva (efalizumab)

Sammanfattning

Raptiva (efalizumab) har godkänts för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos patienter där annan systemisk behandling varit otillräcklig eller ej kan ges av annan anledning.

Efalizumab är en humaniserad monoklonal antikropp riktad mot en T-cellsmarkör, subenheten CD11a. Antikroppen hämmar flera steg i den immunologiska kaskaden.
De fem pivotala kliniska studierna har utförts på patienter med måttlig/svår psoriasis, dvs. initial PASI-score >30 hos 30 % av patienterna. Raptiva har jämförts med placebo men har inte ingått i några jämförande studier med annan behandling. Den påvisade effekten är måttlig. De kontrollerade studiernas längd var 12–24 veckor. Biverkningar som har rapporterats var i huvudsak milda eller måttliga med, framför allt, influensaliknande symtom. Långtidsdata saknas för bedömning av en eventuellt ökad risk för infektioner, autoimmunitet och maligniteter.

Läkemedelsverkets värdering

Raptiva innebär en ny behandlingsprincip vid behandling av måttlig/svår psoriasis och bedöms ha ett effektmässigt måttligt kliniskt värde. Inga jämförande studier finns, men effekten tycks mindre uttalad än vid t.ex. anti-TNF behandling. Avsaknaden av jämförande studier med annan aktiv terapi, brist på erfarenhet vid längre tids behandling än 12+12 veckor och avsaknad av långtidssäkerhetsdata är en klar begränsning. Behandlingen bör inledas av dermatolog.

Verksam beståndsdel

Efalizumab (varje ampull innehåller 125 mg efalizumab, 100 mg/mL) är en humaniserad monoklonal antikropp av IgG1 kappa isotyp framställd med rekombinant-DNA-teknik av CHO (Chinese Hamster Ovary celler). Efalizumab är en humaniserad form av den murina antikroppen MHM24 och innehåller humana sekvenser av den konstanta regionen och murina lätta och tunga kedjor (CDR sekvenser). Den humana delen (IgG1) utgör 90 % av hela proteinsekvensen.

Indikationer

Behandling av vuxna patienter med måttlig till svår kronisk plackpsoriasis som inte har svarat på, eller som har en kontraindikation eller är överkänsliga mot andra systemiska behandlingar inklusive ciklosporin, metotrexat och PUVA.

Dosering

En inledande engångsdos på 0,7 mg/kg kroppsvikt ges och därefter injektioner varje vecka på 1,0 mg/kg kroppsvikt (maximalt 200 mg). Raptiva ges subkutant.
Behandlingstiden är 12 veckor och kan eventuellt förlängas hos patienter som svarat på behandlingen.

Då inga studier utförts på patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion bör Raptiva här endast användas med försiktighet.

Klinik

Bakgrund

Behandlingen vid psoriasis beror på graden och utbredningen av psoriasisförändringar och också på förekomst av andra sjukdomsmanifestationer såsom t.ex. artrit. Vid lindrigare besvär används mjukgörande medel samt också bl.a. D-vitaminliknande preparat och topikala glukokortikoider. Vid allvarligare och mer utbredda former ges systemisk behandling t.ex. med ljusterapi (PUVA), vitamin A-syraderivat, metotrexat, cyklosporin eller biologiska läkemedel.

Klinisk effekt

Raptiva har studerats i 7 fas I-, 2 fas II- och 7 fas III-studier, varav fem pivotala i vilka efalizumab huvudsakligen som monoterapi har jämförts med placebo. I alla dessa ingick patienter med måttlig till svår plackpsoriasis (förutom i 2 bioekvivalensstudier med friska försökspersoner, en studie på njurtransplanterade och en vid allergisk astma). Medelvärdet vid inklusion i studierna var cirka 19 i PASI-index (Minimum Psoriasis Area and Severity index). En större andel i studierna var män, cirka 60–70 %. Den totala patientexponeringen var 2 500 patientår (se Tabell I).

Tabell I. Patientexponering i kliniska studier.

De fem pivotala studierna var alla dubbelblinda, placebokontrollerade och hade 12–24 veckors duration. Inklusionskriterier var psoriais diagnostiserad sedan sex månader, PASI score >12, plack psoriasis > 10 % av kroppsytan (BSA), och kandidat för systemisk behandling. I studie 2 och 3 gavs efalizumab 1 eller 2 mg/kg/vecka och i övriga studier 1 mg/kg/vecka. Annan samtidig tillåten behandling var mjukgörande krämer, salicylsyrapreparat för hårbotten och svaga topikala glukokortikoider. Primärt effektmått var PASI75 (andel patienter med > 75 % förbättring enligt PASI) vid 12 veckor samt också säkerhet och tolerabilitet vid samma tidpunkt (se Tabell II). I två av studierna (2 och 3), ingick också tid till återfall och utvärdering av effekt och säkerhet vid en förnyad 12 veckors behandlingsomgång (efalizumab eller placebo) vid eventuellt återfall (se Tabell III).
I studierna var andelen patienter som tidigare behandlats med systemterapi, 76 % (studie 1), 55 % (2), 67 % (3) och 99 % (5).

Tabell II. Primär effektvariabel: Andel patienter med = PASI 75 efter 12 veckors behandling.

*p<0.001 (p-värden jämförande efalizumab med placebo; korrigerat för baslinjevärdet för PASI, tidigare behandling för psoriasis och geografisk region.

”Relapse”

Studie 2, som inkluderade totalt 498 patienter, hade också en behandlingsarm med 2 mg/kg/vecka där PASI75 vid 12 veckor var 27 % (n=166), dvs. lägre än för 1 mg/kg/vecka (se Tabell ovan). En patient som nådde en förbättring av PASI med mer än 75 % räknades som ”responder”. Responders hade en mediantid till relapse/återfall efter senaste dos av efalizumab på 59–60 dagar. Återfall definierades som tid till förlust av >50 % av den förbättring som uppnåtts under behandlingsfasen.

Responders

Re-randomisering av ”responders” med återfall gjordes i studie 2, inför en 12 veckor lång förnyad behandlingsomgång. I denna nya omgång deltog 82 patienter, varav 12 avbröt på grund av utebliven effekt.

Tabell III. PASI75 efter 12 veckors förnyad behandlingsomgång.

De patienter som ej svarade på behandling under de första 12 veckorna, liksom de med partiellt svar (PASI minskade >50 % men <75 %) kunde fortsätta med behandling under en utökad period. Bland dessa uppnådde 4 (7 %, n=60) placebobehandlade, 12 (21 %, n=57) med 1 mg/kg/v och 13 (20 %, n=66) med 2 mg/kg/v en PASI 75 reduktion. Störst andel responders ses under de första tre månaderna. Vid förlängd behandling hos dem som inte svarat, ses en lägre frekvens responders efter ytterligare tre behandlingsmånader.

I studie 3 uppnådde 28 % av patienterna (n=243) som behandlats med 2 mg/kg/v > PASI75 under de första 12 behandlingsveckorna. Under den förnyade 12 veckor långa behandlingsperioden, fick responders/partiella responders behandling med antingen efalizumab 2 mg/kg/v eller 2 mg/kg varannan vecka eller placebo. Non-responders fick efalizumab 4 mg/kg/v, 2 mg/kg/v eller placebo. Av dem som klassificerats som responders/partiella responders bibehölls eller förbättrades status hos 77 resp. 71 % under dessa 12 veckor och 39–42 % av alla uppnådde eller bibehöll ett svar > PASI75 (=responder). Av dem som ej svarat initialt, var det endast enstaka patienter som svarade på den uppföljande behandlingen med 4 mg/kg/v.

Rebound fenomen

Allvarlig exacerbation av psoriasis (erytrodermi eller pustulär psoriasis) förekom hos 39 av de studerade 3 291 patienterna, varav 17 efter avslutning av behandlingen och 22 under pågående behandling. En rebound-mekanism kan inte uteslutas och detta ska följas upp av företaget i kommande uppföljningsprogram.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Den förmodade verkningsmekanismen är via minskat uttryck av CD11a på cirkulerande T-lymfocyter. Efalizumab binder till subenheten CD11a på LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1) som är ett leukocytytprotein.
Denna mekanism gör att efalizumab hämmar bindningen av LFA-1 till ICAM-1, vilket interfererar med T-lymfocytadhesion till andra celltyper. LFA-1 finns på aktiverade T-lymfocyter och ICAM-1 är uppreglerat på endotelceller och keratinocyter i psoriasisplack. Genom att hindra LFA-1/ICAM-bindningen, kan efalizumab lindra tecken och symtom på psoriasis genom att hämma flera steg i den immunologiska kaskaden.

Man har kunnat notera en korrelation mellan plasmanivåerna av efalizumab och effekten på minskningen av CD11a uttrycket. Den föreslagna dosen på 1 mg/kg/vecka motsvarar den önskade plasmanivån på 1 mikrog/mL som tycks ge en sänkning av CD11a uttrycket med 70–80 %. I farmakodynamiska studier där 1,0 mg/kg/vecka gavs under 12 veckor sågs en återgång till 25 % av basvärdet för CD11a uttrycket efter fem till åtta veckor. Maximal farmakodynamisk effekt (minskat CD11a-uttryck) sågs 24–48 timmar efter första dos. Vikt tycks vara en viktig faktor som påverkar clearance. Inga farmakokinetiska studier har utförts på barn, eller vid njur- eller leverinsufficiens.

Antikroppar mot efalizumab fann man hos cirka 6 % av patienterna.

Säkerhetsvärdering

De vanligaste biverkningarna rapporterade med Raptiva var milda-måttliga dosrelaterade akuta influensaliknande symtom, såsom huvudvärk, feber, frysningar, illamående och muskelvärk. Dessa reaktioner sågs hos cirka 41 % av Raptivabehandlade och hos 24 % av placebobehandlade patienter under en 12–veckors behandlingsperiod. Uppföljning av 158 patienter behandlade med Raptiva 1 mg/kg/v i upp till 108 veckor visade liknande biverkningsbild.

En vanlig iakttagelse i studierna var leukocytos och framför allt lymfocytos med värden motsvarande 2,5–3,5 ggr det övre normalvärdet, vilket sågs hos 40–50 % av patienterna. Enstaka fall av signifikant trombocytopeni finns rapporterade.
Några fall med ökade artritsymtom uppkom under pågående behandling med Raptiva. En eventuell oönskad effekt på artritsymtom kan ännu ej uteslutas. Även enstaka fall med nedsatt hörsel/dövhet har rapporterats i de kliniska studierna.

Risken för neutraliserande antikroppar kan ej uteslutas och tillgängliga studiedata anger förekomsten av antikroppar riktade mot efalizumab till ungefär 6 %.
Långtidsdata saknas för bedömning av en möjligt ökad risk för infektioner, autoimmunitet och maligniteter. Det åligger företaget att följa upp detta i kommande studier och uppföljningsprogram. Inför insättning av behandling med Raptiva bör man rikta särskild uppmärksamhet på dessa eventuella risker. En noggrann anamnes med bedömning av risken för tbc hos den enskilde patienten bör alltid göras. Behandling av patienter med tidigare malignitet samt pågående infektioner, framför allt tbc, är kontraindicerad.

Litteratur

Av företaget insänd dokumentation.