Rapilysin 10 U (reteplas)

Sammanfattning

Rapilysin innehåller reteplas, som utgörs av modifierad naturlig vävnadsplasminogenaktivator (t-PA). Indikationen är trombolytisk terapi vid akut hjärtinfarkt. Medlet ges som två bolusdoser med 30 minuters mellanrum. I en angiografisk studie gav reteplas signifikant högre frekvens fullständig reperfusion än accelererat givet alteplas (59,9 respektive 45,2% efter 90 minuter). Inga skillnader avseende effekt på mortaliteten jämfört med alteplas har påvisats i två mindre studier. I en stor jämförande studie med reteplas och streptokinas var mortaliteten efter 35 dagar 9,0 respektive 9,5% (ns). Reteplas gav signifikant högre frekvens hemorragisk stroke än streptokinas (0,78 respektive 0,37%). Däremot förelåg ingen signifikant skillnad avseende den totala strokefrekvensen.

Reteplasbehandlade patienter hade signifikant lägre incidens av hjärtsvikt och hypotension.

Allergiska reaktioner var ovanligare med reteplas än med streptokinas. Vid uppföljning efter sex månader var mortaliteten bland patienter behandlade med reteplas 11% jämfört med 12% för streptokinas (ns).

I en annan mycket stor (n=15 060) jämförande studie med reteplas och alteplas visar preliminära resultat att mortaliteten efter 30 dagar var 7,4 respektive 7,2% (ns). Varken för total strokeincidens (1,7 respektive 1,8%) eller hemorragisk stroke (0,9%) i båda grupperna förelåg någon signifikant skillnad.

Läkemedelsverkets värdering

Reteplas förefaller vara ett värdefullt alternativ till alteplas i sluten vård och vid behandling utanför sjukhus med fördelen av enklare tillförselsätt. Dessutom torde reteplas vara ett värdefullt alternativ till streptokinas vid behandling av hjärtinfarkt utanför sjukhus på grund av dess enkla tillförselsätt och lägre frekvens biverkningar såsom hypotension samt allergiska reaktioner.

Verksam beståndsdel

Reteplas är en rekombinant variant av vävnadsplasminogenaktivator (t-PA) producerad av Escherichia coli. Naturligt humant t-PA är ett glykosylerat serinproteas, som syntetiseras av endotelceller och secerneras som en enkel- eller dubbelkedjig molekyl. Varje aminosyrakedja innehåller 527 aminosyror och har en molekylvikt på 65 000. Reteplas är oglykosylerad och utgörs av en kedja av 355 aminosyror. Tre större domäner av t-PA-molekylen har avlägsnats. Dessa förändringar har förväntats modifiera de farmakologiska och farmakokinetiska egenskaperna av t-PA. Syftet vid utvecklingen av reteplas var att finna en trombolytisk substans med snabbare effekt utan ökad risk och med längre effektiv halveringstid för att förenkla tillförselsättet.

Indikation

Trombolytisk terapi vid akut hjärtinfarkt (AMI; inom tolv timmar efter första symtomen på AMI).

Klinik

Bakgrund

Tillförsel av trombolytiska läkemedel är standardbehandling vid akut hjärtinfarkt. Placebokontrollerade studier har visat att tidigt insatt trombolytisk behandling minskar mortaliteten påtagligt. För närvarande används huvudsakligen streptokinas och alteplas (r-tPA) i Sverige. Ytterligare ett medel, reteplas, har nu godkänts för trombolytisk behandling vid hjärtinfarkt.

Klinisk effekt

I dos-responsstudierna användes TIMI-skalan vid bedömning av i vilken mån reteplas öppnade ockluderade kärl. TIMI 2 innebär fördröjd reperfusion och TIMI 3 komplett reperfusion. En studie har visat att TIMI grad 3, 90 minuter efter start av trombolys, har det största prediktiva värdet för enmånadsmortaliteten efter hjärtinfarkt.

Dosresponsstudier och jämförelse med alteplas

Efter inledande dos-responsstudier genomfördes en öppen, randomiserad, kontrollerad parallellgrupps multicenterstudie (1), som inkluderade 606 patienter med akut hjärtinfarkt (symtomduration högst sex timmar). Studien benämns RAPID 1. Patienterna gavs reteplas i bolusdoser (15 enheter, 10 + 5 enheter efter 30 minuter respektive 10 enheter + 10 enheter efter 30 minuter) eller 100 mg alteplas givet som infusion under tre timmar, dvs det gammalmodiga sättet att ge alteplas. TIMI grad 3 uppnåddes hos 40,9; 45,7 respektive 62,7% av patienterna som behandlades med de tre doserna reteplas. Motsvarande frekvens efter alteplas var 49,0%. Hemorragisk stroke var signifikant vanligare (2,6%) hos patienterna som behandlades med alteplas än hos dem som behandlades med 10 + 10 enheter reteplas (0%). Korttids- och långtidsmortaliteten var jämförbar mellan reteplasregimerna och alteplasgruppen. Med anledning av fynden i denna studie valdes 10 + 10 enheter efter 30 minuter givna som bolusdoser som standarddosering av reteplas. Denna gavs i en annan (RAPID II) öppen, randomiserad studie (2) i vilken reteplas jämfördes med modern accelererad tillförsel av alteplas (15 mg bolusinjektion följd av 0,75 mg/kg under 30 minuter och härefter 0,5 mg/kg under 60 minuter). I denna studie inkluderades 324 patienter. I studien inkluderades patienter med symtomduration högst tolv timmar. Reteplas öppnade kärlen helt i signifikant högre frekvens än alteplas. Däremot förelåg ingen skillnad avseende 35-dagarsmortalitet, vilket inte heller var att förvänta med tanke på att studien var liten. Frekvensen biverkningar inklusive blödning som krävde transfusion och hjärnblödning var jämförbar i alteplas- och reteplasgrupperna.

Från en nyligen utförd studie, GUSTO III (3), där 15 060 patienter med upp till sex timmars symtomduration randomiserades 2-1 till öppen behandling med reteplas 10 + 10 enheter (n=10 139) eller accelererad tillförsel av alteplas (n=4 921) föreligger preliminära resultat. Den primära hypotesen i studien var att reteplas minskar 30-dagarsmortaliteten signifikant mer än alteplas. Mortaliteten var 7,4% i reteplasgruppen jämfört med 7,2% för alteplas (ns). Förekomsten av hemorragisk stroke var 0,9% i de båda grupperna och inte heller avseende den totala incidensen av stroke fanns någon skillnad, 1,7 respektive 1,8% (ns). Det var ingen signifikant skillnad i mortalitet mellan reteplas och alteplas avseende patienter med olika infarktlokalisation; 10,1 respektive 9,3% (ns) för framväggsinfarkt och 4,9 respektive 5,2% (ns) för inferiora infarkter.

Jämförelse med streptokinas

I en studie, INJECT (4), randomiserades 6 010 patienter dubbelblint till 10+10 enheter reteplas eller 1,5 miljoner enheter streptokinas i infusion. Patienter med upp till tolv timmars symtomduration kunde inkluderas i studien. Primärt syfte med studien var att visa ekvivalens mellan reteplas och streptokinas avseende 35-dagarsmortalitet. Majoriteten av patienterna erhöll intravenöst heparin under 48-72 timmar och lågdos-ASA fram till utskrivningen. Ingen signifikant skillnad förelåg avseende primär endpoint; mortaliteten i reteplasgruppen var 9,0% och 9,5% i streptokinasgruppen. Mortaliteten vid sex månader var 11,0 respektive 12,0% och denna skillnad var inte heller statistiskt signifikant. Däremot var frekvensen hemorragisk stroke signifikant högre i reteplasgruppen medan den totala strokeincidensen var likartad i behandlingsgrupperna.

Andelen patienter med TIMI 3 efter reteplas och alteplas

Säkerhetsöversikt

Jämfört med streptokinas gav reteplas signifikant högre frekvens hemorragisk stroke (0,78 respektive 0,37%). Total strokefrekvens och död i stroke skilde sig däremot signifikant ej åt, men var numeriskt något högre för reteplas än för streptokinas. Det förelåg ingen skillnad i strokefrekvens mellan alteplas och reteplas i RAPID II, där man använde modern dosering av alteplas, ej heller i GUSTO III.

Blödningar exklusive intracerebrala blödningar

Det förelåg ingen skillnad i frekvensen allvarliga blödningar mellan reteplas, alteplas och streptokinas.

Kardiella komplikationer

I INJECT-studien var det signifikant lägre incidens kardiella komplikationer såsom förmaksflimmer, asystole, kardiell chock, hjärtsvikt och hypotension i reteplasgruppen än i streptokinasgruppen. Incidensen av hjärtsvikt i reteplasgruppen var 23,5% och i streptokinasgruppen 26,5% (p<0,02). I GUSTO III förelåg inga signifikanta skillnader avseende kardiella komplikationer mellan reteplas och alteplas.

Allergiska reaktioner

Förhållandevis få allergiska reaktioner observerades efter streptokinas (1,8%), vilket dock var signifikant högre än efter reteplas (1%). I GUSTO III var allergiska reaktioner lika ovanliga i båda behandlingsgrupperna. Antikroppsbildning mot reteplas studerades hos cirka 2 500 patienter och utfallet var negativt.

Sammanfattande värdering

Läkemedelsverket har gett följande rekommendationer avseende val av trombolytiskt medel vid hjärtinfarkt (5): "Streptokinas rekommenderas som förstahandsval vid förhöjd risk för cerebral blödning, t ex hög ålder (>75 år), hypertoni och tidigare stroke".

Mot bakgrund av högre risk för hemorragisk stroke efter reteplas än efter streptokinas (3) framstår reteplas ej som ett alternativ till streptokinas i dessa situationer.

Läkemedelsverket rekommenderade vidare: "Alteplas rekommenderas som förstahandsval vid stor framväggsinfarkt under utveckling samt efter tidigare genomgången streptokinasbehandling". Reteplas har i kliniska studier visat terapeutisk ekvivalens med alteplas vid framväggsinfarkt under utveckling och är således alternativ till alteplas i denna situation. Dessutom är tidigare genomgången streptokinasbehandling en nisch för reteplas. Rekommendationerna lydde fortsättningsvis: "För patienter som inte faller inom någon av dessa kategorier är skillnaden i behandlingsvinst mindre och kostnadsmässiga hänsyn bör tas vid läkemedelsvalet". De låga kostnaderna för streptokinas jämfört med för reteplas och alteplas talar för streptokinas.

Sammanfattningsvis är reteplas ett värdefullt alternativ till alteplas i sluten vård med fördelen av enklare tillförselsätt. Dessutom torde reteplas vara av stort värde vid behandling av hjärtinfarkt utanför sjukhus på grund av dess enkla tillförselsätt.

Litteratur

1. Smalling et al. More rapid, complete and stable coronary thrombolysis with bolus administration of reteplase compared with alteplase infusion in acute myocardial infarction. RAPID I. Circulation 1995;91(11):2725-32.
2. Bode C et al. Randomized comparison of coronary thrombolysis achived with double-bolus reteplase and front-loaded, accelerated alteplase in patients with acute myocardial infarction. RAPID II. Circulation 1996;94(5):891-8.
3. Wilcox et al. International joint efficacy comparison of thrombolytics. Randomized double blind comparison of reteplase double blind bolus administration with streptokinase in acute myocardial infarction (INJECT): trial to investigate equivalence. Lancet 1995;346:329-36.
4. GUSTO III. Av tillverkaren ingiven ej publicerad dokumentation.
5. Information från Läkemedelsverket 1994;5:243.