Quadramet är indicerat för smärtlindring vid skelettsmärta hos patienter med multipla smärtsamma osteoblastiska skelettmetastaser vilka tar upp teknetium 99mTc-märkta bisfosfonater vid skelettscintigrafi. (Tryckt version: 1998;9(5)).
Sammanfattning
153Sm är en beta- och gamma-strålande isotop med fysikaliska egenskaper som medger en hög initial dosintensitet. Komplexbundet till EDTMP, ett fosfonatkomplex, fås en viss selektivitet för områden med ökad benomsättning. Detta kan utnyttjas terapeutiskt i den palliativa behandlingen av smärta hos patienter med skelettmetastaser som är positiva vid konventionell skelettscintigrafi.
Behandlingen förefaller lättstyrd med övergående och ringa eller måttlig myelotoxicitet, relativt snabbt insättande smärtlindring (en vecka eller kortare) och medellång duration (3-4 månader). Behandlingen kan upprepas om behandlingseffekten varit god och myelotoxiciteten snabbt reversibel, men erfarenheterna från kliniska studier är i detta avseende begränsade. Jämförande studier med andra radiofarmaka, t ex 89Sr, eller med extern strålbehandlingsaknas.
Läkemedelsverkets värdering
Quadramet förefaller kunna utgöra ett lättstyrt och därför värdefullt tillskott till den palliativa arsenalen vid behandling av smärta vid skelettmetastaser.
Verksam beståndsdel
Radionukliden 153 Sm är i Quadramet komplexbunden till etylendiamintetrametylepifosfonat, EDTMP.
Indikation
Quadramet är indicerat för smärtlindring vid skelettsmärta hos patienter med multipla smärtsamma osteoblastiska skelettmetastaser vilka tar upp teknetium 99mTc-märkta bisfosfonater vid skelettscintigrafi.
Dosering
Quadramet bör endast administreras av läkare med erfarenhet av radioaktiva läkemedel och efter fullständig onkologisk utvärdering av patienten av kvalificerad läkare.
Den rekommenderade dosen Quadramet är 37 Mbq per kg kroppsvikt och ska administreras långsamt intravenöst genom en etablerad intravenös infart under en minuts tid. Quadramet bör ej spädas före användning.
Patienter som svarar på behandling av Quadramet märker vanligtvis smärtlindring inom en vecka efter behandlingens start. Smärtlindring kan vara mellan fyra veckor och upp till fyra månader. Patienter som upplever reduktion av smärta kan minska användning av opioidanalgetika.
Upprepad administration av Quadramet bör baseras på patienters individuella reaktion på tidigare behandling och på kliniska symtom. Ett intervall på minst åtta veckor bör ske för att låta benmärgen återfå adekvat funktion.
Säkerhetsdata angående upprepad dosering är begränsade och baserade på subjektiv värdering av produkten. Inga kliniska data finns tillgängliga gällande säkerhet och effektivitet för patienter under 18 års ålder.
Klinik
Farmakodynamik och farmakokinetik
153Sm är en beta- och gamma-strålande radionuklid med relativt kort halveringstid, 47 timmar. Strålningen kan användas för lokalisation och gamma-strålningens egenskaper utnyttjas terapeutiskt. Den korta halveringstiden medger en initialt hög dosintensitet. EDTMP har, som andra fosfonater, affinitet för benvävnad och framför allt hydroxyapatit i områden med ökad benomsättning. Genom att komplexbinda 153Sm till EDTMP får man således en riktad behandling. Kvoten för upptag mätt med gamma-kamera för skelettmetastaser jämfört med normal benvävnad och mjukdelar är omkring 4 respektive 6.
Det totala skelettupptaget mätt hos mer än 400 patienter med olika primära maligniteter var omkring 65±15% av given dos, medan cirka 35% kunde återfinnas i urinen, varav merparten inom fyra timmar.
Studier för att fastställa lämplig behandlingsdos har utförts inom dosområdet 3,7-111 Mbq/kg och med totalt cirka 150 patienter inkluderade i studierna. Baserat på förhållandet mellan grad av smärtlindring och myelotoxicitet föreföll doserna 18,5 och 37 Mbq/kg motivera fortsatta studier.
Effekt
Tre väl genomförda, randomiserade, dubbelblinda fas III-studier där, i tillägg till farmakologisk smärtbehandling, 288 patienter gavs aktiv behandling och 85 placebo ingår i registreringsunderlaget (1-2). Samtliga patienter hade benmetastaser och smärtor motsvarande minst ett område med ökat upptag vid Tc-scintigafi. Visuella analogskalor för smärta samt analgetikakonsumtion och behandlande läkares sammanfattande värdering var de mätmetoder som användes för att skatta effekt. Jämfört med placebo sågs en höggradigt statistiskt signifikant smärtlindrande effekt, vanligen inom en vecka efter given behandling och med en duration av minst åtta veckor (medel 3-4 månader). Omkring 55 till 65% av patienterna i de grupper som gavs aktiv behandling uppnådde smärtlindring (moderat till fullständig) jämfört med cirka 25-35% i placebogruppen. Samtidig reduktion i morfinanalgetikaförbrukning sågs, om än inte signifikant i alla studier, hos patienter givna aktiv behandling, medan en ökning sågs i placebogruppen. Den högre registrerade dosen, 37 Mbq/kg, tenderade att ge bättre smärtlindring jämfört med 18,5 Mbq/kg, om än ej statistiskt signifikant bättre.
Säkerhet
Sammantaget nära 500 patienter har behandlats med 153Sm EDTMP i de kliniska studierna. Den enda toxicitet som helt säkert kan knytas till behandlingen var en vanligen modest och alltid reversibel myelotoxicitet. Om mer påtaglig benmärgspåverkan uppträdde (CTC grad 3+4 cirka 9% avseende trombocyter och leukocyter), var patienterna vanligen tidigare behandlade med kemoterapi eller extern strålbehandling. En del patienter upplevde övergående smärtstegring kort tid efter Quadrametinjektion och hos patienter med utbredd spinal metastasering kan man inte utesluta att risken för kompressionssymtom ökar. Erfarenheterna från upprepad behandling är begränsade.
Litteratur
1. Resche I et al. A dose-controlled study of 153Sm-EDTMP in the treatment of patients with painful bone metastases. Submitted for publication. The European Journal of Cancer.
2. Av tillverkaren tillhandahållen, ej publicerad dokumentation.