Protopic (takrolimus)

Sammanfattning

Protopic salva innehåller som aktiv substans takrolimus, som sedan tidigare används vid organtransplantation. Godkänd indikation för Protopic 0,03 % och 0,1% salva är måttlig till svår atopisk dermatit hos vuxna som inte svarat på eller är intoleranta för konventionell terapi. För barn >2 år är Protopic 0,03 % salva godkänd på indikationen måttlig till svår atopisk dermatit där konventionell behandling misslyckats eller intolerans för andra terapier föreligger. Protopic förefaller ha bättre effekt än en milt verkande kortikosteroidsalva (1% hydrokortisonsalva) hos barn (Protopic 0,03 %) och samma effekt (Protopic 0,1%) som en medelstarkt verkande salva (0,1% hydokortisonbutyrat) hos vuxna. Protopic bör endast förskrivas av dermatologer eller läkare med god erfarenhet av behandling av atopisk dermatit och immunmodulerande terapi.

Patienter som behandlas med Protopic bör undvika exponering för solljus och UV-ljus i solarier inklusive behandling med UVA; PUVA och UVB på grund av takrolimus potentiella fotocarcinogena effekt.

Läkemedelsverkets värdering

Protopic innebär en ny farmakologisk princip för behandling av atopisk dermatit hos barn över två år och vuxna. Den kliniska effekten förfaller vara bättre än en milt verkande kortikosteroidsalva hos barn och väsentligen jämförbar med den av en medelstarkt verkande kortikosteroidsalva hos vuxna. Protopic har en potentiell fotocarcinogen effekt, vilket är ett observandum. På grund av avsaknad av kontrollerade långtidsstudier är det kliniska värdet på lång sikt oklart.

Verksam beståndsdel

Protopic

Den aktiva beståndsdelen är takrolimus. I preparatet föreligger takrolimus i monohydrat form. Substansen är svårlöslig i vatten (1mg/10 ml) men den är lättlöslig i metanol (2g/ml).

Indikationer

Protopic 0,03% salva. Behandling av måttlig till svår atopisk dermatit hos vuxna som inte svarat adekvat eller är intoleranta mot konventionell terapi. Behandling av måttlig till svår atopisk dermatit hos barn över två års ålder vid behandlingssvikt med konventionell terapi.

Protopic 0,1% salva: Behandling av måttlig till svår atopisk dermatit hos vuxna som inte svarat adekvat eller är intoleranta mot konventionell terapi.

Klinik

Bakgrund

Den aktiva substansen i Protopicsalva är takrolimus, ett tidigare godkänt immunosuppresivum för systemiskt bruk vid organtransplantation. Verkningsmekanismen för takrolimus vid atopisk dermatit är inte fullständigt klarlagd. Följande har setts, men den kliniska signifikansen av dessa observationer vid atopisk dermatit är okänd.

Via bindning till ett specifikt immunofilin (FKBP12) i cytoplasma hämmar takrolimus kalciumberoende signalledningsvägar i T-cellerna och hindrar därmed transkriptionen och syntesen av IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 och andra cytokiner såsom GM-CSF, TNF-a och IFN-g . Hos patienter med atopisk dermatit har en förbättring av hudlesionerna setts vara associerat med reducerat FC receptoruttryck på Langerhanska celler i epidermis.

Klinisk effekt

Förutom i dostitreringsstudier har effekten av Protopic studerats i fem pivotala stora kontrollerade studier. Utfallet analyserades med modifierad intention-to-treat.Totalt inkluderades 2113 patienter med måttlig till svår atopisk dermatit (enligt Hanifin/Rajka kriterier). Patienterna som inkluderades var varken behandlingsresistenta eller intoleranta mot kortikosteroidbehandling. I två av studierna (1,2), varav en inkluderade barn i åldrarna 2-16 år, jämfördes Protopic (0,03% och 0,1%) dubbelblint med placebovehikel. Utbredningen av dermatiten var >10%. Durationen av dessa studier var tolv veckor. Läkarens bedömning av de totala behandlingseffekten var primärt effektmått. Lyckad behandling definierades som utläkning eller >90% förbättring. I barnstudien (1) uppnåddes detta hos 8% i placebogruppen och 36 respektive 41% i de två Protopicgrupperna. I studien (2) med vuxna var det sammantagna resultatet 9, 28 respektive 41%. Skillnaderna mot placebo var signifikanta men skillnaden mellan de två styrkorna av Protopic var endast signifikant i en av vuxenstudierna.

I två treveckorsstudier där Protopic jämfördes med en kortikosteroid var primärt effektmått ett integrerat index som tar hänsyn till utbredningen och svårighetsgraden av dermatiten. Högsta möjliga poäng var 90.

I den ena studien (3) jämfördes Protopic med en svag kortikosteroidsalva (1% hydrokortison-acetat) på barn, ålder >2 år, med 5-60% hudengagemang. Medianminskningen av index var för steroidsalvan 39% och för de två styrkorna av Protopic 77% respektive 84%. Skillnaderna mot steroidsalvan var signifikanta men ej skillnaden mellan de två styrkorna av Protopic. I den andra studien (4) jämfördes de två styrkorna av Protopic med en medelstark kortikosteroidsalva (0,1% hydrokortisonbutyrat) hos vuxna med >5% utbredningen av dermatiten. Medianminskningen av index var för steroidsalvan 83% och för 0,1% Protopic 85%. Minskningen, 73%, av 0,03% Protopic av signifikant sämre än av både steroidsalvan och 0,1% Protopic.

Studiernas design gav inte möjlighet att dra några säkra slutsatser angående eventuella relapse/rebound fenomen. Återfall verkar ha skett hos hälften av patienterna två veckor efter avslutad tolvveckors behandling. Hälften av de som behandlats i tre veckor upprätthöll en måttlig förbättring två veckor efter avslutad behandling.

Säkerhetsvärdering

Bedömningen baseras dels på de 1414 patienter som exponerats för Protopic inom de kontrollerade fas III-studierna och på de totalt 4117 patienter som ingick i icke-jämförande uppföljningsstudier (5,6).

Klåda och brännande känsla och/eller rodnad i huden förekom signifikant oftare hos takrolimusbehandlade och upplevdes av mer än hälften av dessa patienter. Denna typ av besvär avtog med behandlingstiden. Follikuliter och acne förekom också oftare i takrolimusgruppen där det rapporterades i cirka 4-5-7%.

Alkoholintolerans (ansiktsflush) hos vuxna noterades hos 0,5-1,3 % av de som behandlats med takrolimus. Incidensen av herpes simplex infektioner och influensaliknande symptom föreföll vara något ökad i takrolimusgruppen. Utifrån prekliniska säkerhetsdata har det varit svårt att utesluta en potentiell fotokarcinogen effekt. Exponering av huden för solljus bör minimeras och användning av ultraviolett (UV) ljus i solarium, samt behandling med UVB eller UVA i kombination med psoralener (PUVA), bör undvikas vid användning av Protopic- salva. Läkaren bör upplysa patienten om lämpliga solskyddsmetoder, såsom minimering av tiden i solen, användning av solskyddsmedel och att täcka huden med lämplig klädsel. Effekten på barns immunsystem och regulatoriska T-celler är ofullständigt utredd. Vid längre behandlingstid än två år är risken för lokal immunsuppression (som möjligen kan ge infektioner eller hudtumörer) okänd.

Protopic bör endast förskrivas av dermatologer eller läkare med god erfarenhet av behandling av atopisk dermatit och immunmodulerande terapi.

Litteratur

1. Paller A, Eichenfield LF, Leung DY, Stewart D, Appell M, Tacrolimus Ointment SG. A 12-week study of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in pediatric patients. Journal of the American Academy of Dermatology; 2001;44(1, Suppl.):S47-S57.
2. Hanifin JM, Ling MR, Langley R, Breneman D, Rafal E, Tacrolimus Ointment SG.Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in adult patients: part I, efficacy. Journal of the American Academy of Dermatology; 2001;44(1, Suppl.):S28-S38
3. Reitamo S, Van Leent EJM, Ho V, Harper J, Ruzicka T, Kalimo K et al for the European/Canadian Tacrolimus Ointment Study Group. Efficacy and safety of tacrolimus ointment compared with that of hydrocortisone acetate ointment in children with atopic dermatitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology; 2002;109 (March); in press.
4. Reitamo S, Rustin M, Ruzicka T, Cambazard F, Kalimo K, Friedmann PS et al for the European Tacrolimus Ointment Study Group. Efficacy and safety of tacrolimus ointment compared with that of hydrocortisone butyrate ointment in adult patients with atopic dermatitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology; 2002;109(March); in press.
5. Soter NA, Fleischer AB, Webster GF, Monroe E, Lawrence I, Tacrolimus Ointment SG. Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in adult patients: part II, safety. Journal of the American Academy of Dermatology; 2001;44(1, Suppl.):S39-S46.
6. Reitamo S, Wollenberg A, Schoepf E, Perrot JL, Marks R, Ruzicka T et al.
Safety and efficacy of 1 year of tacrolimus ointment monotherapy in adults with atopic dermatitis. Archives of Dermatology; 2000;136 (Aug.):999-1006.