Procoralan (ivabradine)

Sammanfattning

Procoralan är ett nytt läkemedel mot angina pectoris, som sänker hjärtfrekvensen genom att hämma den kanal för kaliumjoner (If), som kontrollerar den spontana diastoliska depolariseringen i sinusknutan. Det är avsett för symtomatisk behandling av kronisk, stabil angina pectoris till patienter, som inte tolererar betablockare. Rekommenderad startdos är 5 mg två gånger dagligen.
De kliniska effekterna av ivabradin har studerats med hjälp av resultaten från arbetsprov som effektmått. Huvudsaklig effektvariabel var duration av arbetsprovet (dvs. maximal ansträngningsförmåga). Fyra stora multicenter studier har genomförts, i tre av dessa jämfördes ivabradin med antingen placebo, atenolol eller amlodipin. I den fjärde jämfördes ivabradin med placebo hos patienter som stod på bakgrundsbehandling med amlodipin. Resultaten visade att ivabradin inte var ”sämre än” (non-inferior) atenolol och amlodipin. Någon effekt av ivabradin som tillägg till amlodipin sågs ej vid dalvärdet av ivabradins plasmakoncentration (”trough”), däremot sågs signifikant bättre effekt vid maximal plasmakoncentration (”peak”).

En specifik ögonbiverkan finns beskriven. Denna beror sannolikt på att ivabradin påverkar en jonkanal i retina, som är strukturellt och funktionellt mycket lik If. Ivabradins effekter på denna jonkanal anses kunna framkalla ljusfenomen (fosfener). Dessa beskrivs som en övergående ökad ljusintensitet i ett begränsat område av synfältet.

Ivabradin har inte några egenskaper som skyddar mot allvarliga rytmrubbningar. I de studier, som ligger till grund för godkännandet, drabbades ett antal patienter av misstänkt eller verifierad arytmidöd, men antalet är litet och dödsorsakerna inte anmärkningsvärda för denna patientkategori, varför data måste tolkas med försiktighet.

Ivabradin skall inte ges till patienter med förmaksflimmer eftersom läkemedlet kräver en normalt fungerande sinusknuta för att ge hjärtfrekvenssänkning.

Plasmakoncentrationen av ivabradin ökar kraftigt vid samtidig administrering av CYP3A4 hämmare. Samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare är därför kontraindicerade. Kombination med diltiazem eller verapamil rekommenderas inte heller. Specifika rekommendationer för samtidig användning av ivabradin och andra måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex. flukonazol) och grapefruktjuice samt CYP3A4-inducerande läkemedel anges i produktinformationen.

Läkemedelsverkets värdering

Procoralan är ett nytt läkemedel för symtomatiskt behandling av angina pectoris med en helt ny verkningsmekanism. Det förefaller inte vara sämre än redan existerande alternativ, men än så länge är dess plats i terapin inte helt klarlagd. Läkemedlets specifika hjärtfrekvenssänkande egenskaper innebär att det kan vara till nytta för patienter som inte tolererar betablockare, men där hjärtfrekvenssänkning bedöms som angelägen. Tillräckliga data saknas för att rekommendera kombination av Procoralan med betablockare eller hjärtfrekvenssänkande kalciumantagonister, men det pågår studier, som förväntas ge ytterligare belysning av dessa frågor.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen är ivabradinhydroklorid. Dess kemiska namn är 3-(3-{[((7S)-3,4-Dimetoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)metyl] metyl amino} propyl)-1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-2H-3-benzazepin-2-one, hydroklorid.
Strukturen är denna:

Kemisk formel är: C₂₇H₃₆N₂O₅, HCl

Indikationer

Symtomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris hos patienter med normal sinusrytm, med kontraindikation eller intolerans mot betablockerare. 

Dosering

Den rekommenderade startdosen är 5 mg två gånger dagligen. Beroende på terapisvar kan dosen ökas till 7,5 mg två gånger dagligen efter tre till fyra veckors behandling. Tabletterna tas morgon och kväll i samband med måltid.

Klinik

Bakgrund

Angina pectoris är en vanlig sjukdom med besvärande symtom. I takt med att befolkningen åldras ökar problemet och dessutom tillkommer ett ökande antal patienter med så kallad refraktär angina.

Klinisk effekt

De kliniska effekterna av ivabradin har studerats med resultaten från arbetsprov som effektmått i fyra större studier på patienter med kronisk stabil angina pectoris. I tre av dessa jämfördes ivabradin mot antingen placebo, atenolol eller amlodipin. I den fjärde jämfördes ivabradin mot placebo hos patienter som stod på bakgrundsbehandling med amodipin. Studieupplägget var lika i samtliga studier och framgår av Figur 1:

Dessutom har säkerheten för ivabradin utvärderats i tre långtidsstudier under ett år och en femårsuppföljning pågår.

I studierna deltog både män och kvinnor, från 18 till 75 år som hade en klinisk diagnos på typisk ansträngningsutlöst angina pectoris sedan minst tre månader. Sjukdomen skulle ha varit stabil den senaste månaden. Patienter med dokumenterad kranskärlssjukdom enligt vissa kriterier, men utan typiska symtom, kunde också inkluderas.

Ett arbetsprov med ST-sänkningar vid två tillfällen var ett nödvändigt villkor för att inkluderas.

Resultat

I den studie där ivabradin jämfördes med atenolol undersöktes initialt totalt 1 789 patienter varav 1 143 vidare till ”run-in” och 939 patienter inkluderades slutligen, av dessa var 85 % män. Efter fyra månaders behandling med antingen ivabradin 5; 7,5 eller 10 mg morgon och kväll (b.i.d.) eller atenolol, 50 eller 100 mg dagligen (o.d.), var resultaten följande:

Tabell I. Resultaten för den primära effektvariabeln, arbetsprovsduration i sekunder, ivabradin (5 och 7,5 mg) jämfört med atenolol.

Resultaten visade att ivabradin inte var sämre än atenolol. Gränsen för ”inte sämre än” var satt till 35 sekunder sämre arbetsprovsduration.

I den jämförande studien mot amlodipin undersöktes initialt 1 693 patienter, varav 1 667 valdes ut för vidare ”run-in” och av dessa inkluderades 1 195 patienter i studien, av dessa var 87 % män.

Tabell II. Resultaten för den primära effektvariabeln, arbetsprovsduration i sekunder, ivabradin (5 och 7,5 mg x 2) jämfört med amlodipin (10 mg x 1).

Studien visade att ivabradin inte var sämre än amlodipin. ”Inte sämre än-gränsen” var i detta fall 30 sekunder sämre arbetsprovsduration.

Av intresse att notera är skillnaderna vad gäller resultaten i de båda ovanstående studierna. I ”atenolol-studien” (överst) var arbetsprovets längd längre redan vid ”baseline”, ökningen i arbetsprovstid hos ivabradinbeahndlade patienter var dessutom ungefär tre gånger längre i ”atenololstudien”. Det är inte fullständigt klarlagt vad detta kan bero på, men skillnader i patientpopulationerna kan ha spelat roll.

Effekterna gentemot placebo av ivabradin (5 eller 7,5 mg x 2) som tillägg till en bakgrundsbehandling bestående av 10 mg amlodipin x 1, studerades under en uppföljningstid på tre månader. Totalt undersöktes 1 479 patienter, 902 gick vidare till ”run-in” och av dessa inkluderades 728, av dessa var 81 % män. Patienterna randomiserades till: 232 patienter till ivabradin 5 mg x 2; 244 till ivabradin 7,5 mg x 2 och 252 till placebogruppen. Resultaten framgår av Tabell III.

Någon tilläggseffekt av ivabradin, vare sig 5 eller 7,5 mg, vid dalvärdet på plasmakoncentration (”trough”) sågs inte, men däremot signifikanta effekter vid maximal koncentration (”peak”).

Farmakodynamik och Farmakokinetik

Farmakodynamik

Ivabradin sänker hjärtfrekvensen genom att blockera sinusknutans pacemakerkanal, If, som kontrollerar spontan diastolisk depolarisering i sinusknutan.

Farmakokinetik

Ivabradin absorberas snabbt och nästan fullständigt efter oral administrering med maximal plasmanivå efter cirka en timme vid fasta. Absolut biotillgänglighet är cirka 40 %, på grund av första-passage-effekten i tarm och lever. Föda fördröjer absorptionen med cirka en timme, och ökar plasmaexponeringen med 20 till 30 %. Ivabradin metaboliseras i lever och tarm via CYP3A4. Ivabradin elimineras med en huvudsaklig halveringstid på två timmar. Den effektiva halveringstiden är 11 timmar. 

Interaktioner

CYP3A4-hämmare ökar plasmakoncentrationer av ivabradin, medan inducerare reducerar dem. Ökade plasmakoncentrationer av ivabradin kan vara förbundet med risk för uttalad bradykardi. Samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare är kontraindicerade. De potenta CYP3A4-hämmarna ketokonazol (200 mg x 1) och josamycin (1 g x 2) ökade ivabradins exponering i plasma i genomsnitt 7 till 8 gånger.

Kombination med diltiazem eller verapamil, resulterade i en 2–3-faldig ökning av AUC och en ytterligare sänkning av hjärtfrekvensen med 5 slag/minut. Samtidig användning av ivabradin och dessa läkemedel rekommenderas inte. Specifika rekommendationer för samtidig användning av ivabradin och andra måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex flukonazol) och grapefruktjuice samt CYP3A4- inducerande läkemedel anges i produktinformationen.

Farmakokinetik/farmakodynamik (PK/PD)

Analyser av förhållandet PK/PD har visat att hjärtfrekvensreduktionen är i stort sett linjär med ökande plasmakoncentrationer av ivabradin och dess viktigaste aktiva metabolit för doser upp till 15–20 mg två gånger dagligen. Vid högre doser är frekvenssänkningen inte längre proportionellt mot ivabradins plasmakoncentration och tenderar att nå en platå.

Säkerhetsvärdering

Följande kontraindikationer finns för ivabradin:
-Överkänslighet mot ivabradin eller mot något hjälpämne
- Vilopuls under 60 slag per minut före behandling
- Kardiogen chock
- Akut hjärtinfarkt
- Allvarlig hypotension (< 90/50 mm Hg)
- Allvarligt nedsatt leverfunktion
- Sick sinus syndrome
- SA-block
- Hjärtsviktspatienter med NYHA funktionsklass III–IV (beroende på att data saknas)
- Pacemakerberoende
- Instabil angina
- AV-block grad III
- Kombination med starka CYP3A4-hämmare såsom azolantimykotika (ketokonazol, itrakonazol), makrolidantibiotika (klaritromycin, erytromycin per os, josamycin, telitromycin), hiv- proteashämmare (nelfinavir, ritonavir) och nefazodon
- Graviditet, amning

Dessutom skall ivabradin inte kombineras med betablockare, vilket framgår av indikationstexten, och som angetts ovan, samtidig användning av ivabradin och hjärtfrekvensreducerande kalciumblockerare såsom verapamil eller diltiazem rekommenderas inte heller.

Specifika ögonbiverkningar (fosfener) finns beskrivna. Orsaken till dessa är sannolikt att ivabradin kan interagera med en jonkanal i retina, som är strukturellt och funktionellt mycket lik If. Under vissa förhållanden, (t.ex. snabba ändringar i ljusstyrkan), kan ivabradin ge upphov till dessa fosfener, som beskrivs som övergående ökad ljusintensitet i ett begränsat område av synfältet. Någon kvarstående negativ effekt på retinafunktionen har inte noterats, men effekterna vid behandling under längre tid än ett år är inte kända. Behandlingen bör avbrytas om någon oförutsedd försämring av synen inträffar.

Eftersom ivabradin enbart har effekt i sinusknutan, skyddar läkemedlet inte mot allvarliga rytmrubbningar. I de fyra stora studierna dog sammanlagt 27 patienter av kardiovaskulära orsaker, två patienter med amlodipin- och en med atenololbehandling och en med placebo (ytterligare en patient dog när den inte var behandlad, men hade tidigare ingått i ivabradingruppen). Av de 22 som dog under ivabradinbehandling, dog 14 plötslig död, en av dessa hade ett verifierat ventrikelflimmer. Observera att siffrorna är små och dödsorsakerna inte anmärkningsvärda för denna patientkategori. Data måste därför tolkas med försiktighet.

Ett viktigt observandum är att eftersom ivabradin kräver en normalt fungerande sinusknuta har läkemedlet ingen verkan hos patienter med förmaksflimmer.

Litteratur

Av företaget insänd dokumentation.