ProQuad (vaccin mot mässling, påssjuka, röda hund och varicella (levande))

Sammanfattning

ProQuad är ett kombinationsvaccin innehållande levande försvagade mässling- påssjuke- röda hund- (MPR) samt varicellavirus. Kombinationen är ny, men de individuella komponenterna är desamma som i andra godkända vacciner från samma tillverkare (MMRII och Varivax). Dosen av varicellavaccin är dock cirka sju gånger högre än den i Varivax eftersom immunsvaret mot varicellavirus blev lägre när varicellakomponenten gavs tillsammans med MMRII.

Vaccinationsschemat för ProQuad skiljer sig från dem som rekommenderas för MMRII och Varivax. ProQuad ges till barn = 12 månader följt av en boosterdos av ProQuad eller monovalent varicellavaccin en till tre månader senare eftersom immunsvaret mot varicellakomponenten bedömdes vara suboptimalt efter endast en dos.

Skyddseffekten av ProQuad har utvärderats med hjälp av serologiska korrelat för skydd som fastställts för de tidigare godkända vaccinerna. ProQuad har utvärderats på över 5 000 barn 12-23 månader gamla samt 399 barn fyra till sex år gamla. Immunsvaren mot mässling, påssjuka och röda hund efter en dos ProQuad är likvärdiga med dem som ses efter vaccination med MMRII (> 95 % serumkonversion). Andelen försökspersoner som uppnått en skyddande antikroppsnivå mot varicellakomponenten var 81-94 % efter en dos ProQuad, och 99-100 % efter andra dosen. De geometriska medeltitrarna mot varicella steg cirka 40-faldigt efter en andra dos.

Feber och mässlingliknande utslag var de enda vaccinrelaterade systemiska biverkningarna som rapporterades i en signifikant högre frekvens hos individer som fått ProQuad än hos dem som fått separata injektioner av MMRII och Varivax samtidigt. Den enda vaccinrelaterade lokala biverkningen vid injektionsstället som var mer frekvent hos dem som fått ProQuad än hos dem som fått MMRII och Varivax samtidigt var hudutslag.

ProQuad bör ej ges samtidigt med andra vacciner.

ProQuad marknadsförs inte i Sverige för närvarande (september 2006).

Läkemedelsverkets värdering

ProQuad är ett nytt, och hittills det enda, kombinationsvaccin, som samtidigt skyddar mot mässling, påssjuka, röda hund (MPR) och varicella. Skyddseffekten av samtliga ingående komponenter är likvärdig med tidigare godkända MPR- och varicellavacciner. Varicellavaccin ingår för närvarande inte i barnvaccinationsprogrammet i Sverige. Fördelen av att kunna vaccinera mot de fyra infektionerna samtidigt motverkas i viss mån av att två injektioner med en till tre månaders intervall måste ges.

Verksam beståndsdel

Efter beredning innehåller en dos (0,5 mL):

Levande försvagat mässlingvirus¹, stam Enders Edmonston inte mindre än 3,00 log₁₀ TCID_50*

Levande försvagat påssjukevirus¹, stam Jeryl LynnTM (B nivå ) inte mindre än 4,30 log₁₀ TCID₅₀

Levande försvagat rubellavirus², stam Wistar RA 27/3  inte mindre än 3,00 log₁₀ TCID₅₀

Levande försvagat varicellavirus³, stam Oka/Merck inte mindre än 3,99 log₁₀ PFU**

*50 % tissue culture infectious dose
** plaque-forming units

(¹) Framställt i  kycklingembryocellkultur.
(²) Framställt i humana diploida lungfibroblaster (WI-38).
(³) Framställt i humana diploida (MRC-5) celler.

Indikationer

ProQuad är indicerat för samtidig vaccinering mot mässling, påssjuka, röda hund och varicella av individer från 12 månaders ålder.

Dosering

Dosering

Individer från 12 månaders ålder bör erhålla två doser av ProQuad eller en singeldos av ProQuad följt av en andra dos av ett monovalent varicellavaccin för att uppnå optimalt skydd mot varicella. Åtminstone en månad måste gå mellan första och andra dosen av alla levande försvagade virala vacciner. Det är att föredra att den andra dosen ges inom tre månader efter den första dosen.

Administreringssätt

Vaccinet ska injiceras subkutant i överarmen, eller i övre framsidan/utsidan av låret.

Klinik

Bakgrund

ProQuad är ett kombinationsvaccin innehållande levande försvagade mässling- påssjuke- röda hund- samt varicellavirus. Kombinationen är ny, men de individuella komponenterna är desamma som i andra godkända vacciner från samma tillverkare (MMRII och Varivax). Dosen av Oka/Merck varicellavaccin i ProQuad är dock cirka sju gånger högre än den i Varivax. I kliniska prövningar med en försöksformulering med samma mängd varicellavirus som i Varivax visades att antikroppssvaret mot varicella blev lägre än när vaccinerna gavs som separata injektioner, vilket tyder på interferens mellan komponenterna i kombinationsvaccinet. Man genomförde därför en doseringsprövning där den nuvarande kompositionen fastställdes. Vaccinationsschemat med ProQuad skiljer sig från dem som rekommenderas för MMRII och Varivax (Tabell I).

Tabell I. Översikt över barnvaccinationsschema med MPR-vaccin, varicella-vaccin samt ProQuad. 

Vaccin	Rekommenderat vaccinationsschema
MPR1	1:a dos: 18 mån 2:a dos: 12 år (nytt förslag 6-7 år)
Varicellavaccin2	1 dos = 9-12 mån
ProQuad2	1:a dos: = 12 mån 2:a dos: 1-3 mån senare (eller en dos varicellavaccin som andra dos)

¹Socialstyrelsens allmänna råd (SOSFS1996:1, senaste ändring 2005)
²Godkänd dosering, rekommendation från Socialstyrelsen saknas ännu.

Klinisk effekt

Effektdata för Proquad har inte insamlats utan bygger på tidigare genomförda studier av levande varicellavaccin (Oka/Merck) (Varivax) och det mässling-, påssjuke- och rubellavaccin som tillverkas av Merck & Co., Inc. (MMRII).

Tidigare effektstudier av MPR-komponenten

En hög skyddseffekt av mässling- påssjuke- och rubellakomponenterna i ProQuad har fastställts i en serie dubbelblinda kontrollerade fältstudier med motsvarande monovalenta vacciner. I dessa tidiga studier kunde man också fastställa serologiska korrelat (serokonversion) till skyddseffekt mot mässling, påssjuka och röda hund. Det kombinerade MPR-vaccinet (MMRII) och de monovalenta vaccinerna gav upphov till skyddande antikroppssvar i samma utsträckning.
Mer än 400 miljoner doser av MMRII har administrerats över hela världen (1978–2003). Utbredd användning av ett 2-dos-vaccinationsprogram i USA och i länder som Finland och Sverige har medfört >99 % reduktion av incidensen för var och en av de tre målsjukdomarna.

Tidigare effektstudier av varicellakomponenten

Effekten av Varivax visades i en dubbel-blind, placebokontrollerad randomiserad studie med 956 deltagare. Skyddseffekten mot varicella var 100 % under första året och 95 % under andra året.

I en studie jämförande en dos (N=1114) med två doser (N=1102) av Varivax var den uppskattade vaccineffektiviteten mot alla svårighetsgrader av varicellasjukdom under den tioåriga observationsperioden; 94 % för 1 dos och 98 % för två doser (p<0.001) (5). Under samma period var den kumulativa förekomsten av varicella efter en dos 7,3 % och efter två doser 2,2 %. De flesta fall av varicella som rapporterades efter en eller två doser vaccin var lindriga.

Serokonversion definierad som uppkomst av detekterbara antikroppar har inte visats korrelera till skydd. Däremot har en titer på = 5 gpELISA enheter (gpELISA är en känslig immunanalys som inte finns kommersiellt tillgänglig) sex veckor efter vaccination visats korrelera med kliniskt skydd.

Varicellavaccination ingår i barnvaccinationsprogrammet i USA sedan 1995 och har där bidragit till en substantiell reduktion av varicellaincidensen. Från och med juli 2006 rekommenderas två doser varicellavaccin i USA eftersom man sett genombrottsfall hos barn som endast fått en vaccindos. Den andra dosen ges vid fyra till sex års ålder, samtidigt med MPR-vaccination. Med två doser ökas också skyddsdurationen av vaccinationen.

Immunogenicitetsstudier med ProQuad

Immunogenicitet studerades hos 5833 barn mellan 12 och 23 månaders ålder som deltog i fyra randomiserade kliniska prövningar i USA och Canada (009, 011, 012 och 013) (Tabell II).

Tabell II. Sammanfattning av kliniska prövningar med ProQuad.

Studie nr	Vaccingrupp	N	Syfte
009	ProQuad	303	Jämföra immunogenicitet av ProQuad med separata injektioner av MMRII och Varivax
	MMRII+Varivax	153
011	Proquad 103,48 PFU	336	Dos-bestämning av varicellakomponenten.
	Proquad 103,97 PFU	343
	Proquad 104,258 PFU	346
	MMRII+Varivax	370
012	Proquad 1	950	Jämföra immunsvar av tre olika tillverkningsbatcher och MMRII-Varivax.
	Proquad 2	924
	Proquad 3	918
	MMRII+Varivax:	965
013	Proquad+DTPa+Hib-HepB	884	Undersöka om ProQuad kan administreras samtidigt med andra barnvacciner.
	Proquad med DTPa+Hib-HepB 6v senare	453
	MMRII+Varivax med DTPa+Hib-HepB 6v senare:	442

Immunsvaret efter en dos av ProQuad jämfördes med immunsvaret efter en dos av Varivax och MMRII givna samtidigt men i separata injektioner.
En mycket hög andel individer uppvisade skyddande antikroppsnivåer mot mässling, påssjuka och röda hund efter vaccination med ProQuad (Tabell III).

Serokonversionsfrekvensen var jämförbar med den man såg efter vaccination med MMRII och Varivax givna samtidigt men i separata injektioner.
Andelen försökspersoner som serokonverterade mot varicella var också liknande för ProQuad jämfört med separat administrering av MMRII och Varivax (Tabell IV).

Tabell III. Andel som serokonverterat mot mässling, påssjuka och röda hund efter vaccination med ProQuad eller separata injektioner av MMRII och Varivax i fyra kliniska studier med barn 12-23 månader gamla.

	ProQuad			MMRII+Varivax
Studie nr4	Mässling1 95 % (CI)	Påssjuka2 95 % (CI)	Röda hund3 95 % (CI)	Mässling1 95 % (CI)	Påssjuka2 95 % (CI)	Röda hund3 95 % (CI)
009	96 (93; 98)1	99 (97; 100)	95 (92; 97)	100 (98; 100)	99 (95; 100)	93 (88; 96)
011	99 (97; 100)	99 (98; 100)	99 (97; 100)	100 (98; 100)	100 (98; 100)	99 (97; 100)
012	98 (97; 98)	96 (95; 97)	99 (98; 99)	99 (98; 99)	98 (97; 99)	99 (98; 100)
013	99 (97: 100)	95 (93; 97)	99 (98; 100)	98 (94; 100)	99 (95; 100)	100 (98; 100)

¹ Definieras som andel försökspersoner med ej detekterbara titrar mot mässling före vaccination som har postvaccinationstitrar = 21,3 ELISA Ab units (=207,8 mIU/mL)
² Definieras som andel försökspersoner med ej detekterbara titrar mot påssjuka före vaccination som har detekterbara antikroppsnivåer efter vaccination.
³ Definieras som andel försökspersoner med ej detekterbara titrar mot rubella före vaccination som har postvaccinationstitrar = 12,8 ELISA Ab units (=10 IU/mL)
⁴ För antal försökspersoner i studierna se tabell II.

Immunsvar efter en andra dos ProQuad

I två kliniska prövningar, 009 och 011, (1,2) fick 1 035 försökspersoner en andra dos ProQuad omkring tre månader efter den första dosen (Tabell IV). De geometriska medeltitrarna (GMT) efter den andra dosen ProQuad fördubblades för mässling, påssjuka och röda hund, och 38-45 gånger för varicella. Detta visar att en andra dos ProQuad ger upphov till ett boostersvar mot varicella. Svaren mot MPR-komponenterna visar däremot att en andra dos tre månader efter den första dosen inte ger ett typiskt boostersvar, utan snarare utgör en kompletterande vaccination för att täcka in eventuella non-responders. I de flesta länder i Europa rekommenderas en andra dos MPR-vaccin först 4-12 år efter primärvaccination.
Man har också visat i en klinisk studie på 4-6-åriga barn att Proquad kan ges som boosterdos efter primär vaccination med MMRII och Varivax. Antikroppssvaren mot samtliga komponenter efter boostervaccination med Proquad var jämförbara med antikroppssvaren efter boostervaccination med MMRII och Varivax givna samtidigt (3).

 

Tabell IV. Jämförelse av antikroppssvar hos barn 12-23 månader gamla mot varicella efter vaccination med en eller två doser ProQuad eller en dos MMRII+Varivax i fyra studier.

	ProQuad Post dos 1		ProQuad Post dos 2		MMRII+Varivax Post dos 1
Studie nr	Serokonver-sion1 (95 % CI)	GMT (95 % CI)	serokonver-sion1 (95 % CI)	GMT (95 % CI)	serokonver-sion1 (95 % CI)	GMT (95 % CI)
009	91 (87, 94) N=250	13 (12, 14)	99 (97, 100) N=239	588 (494, 700)	92 (86, 96) N=128	13 (12, 15)
0112	81 (76, 85) N=313	10 (9, 12)	100 (99, 100) N=303	381 (336, 432)	93 (90, 96) N=320	16 (15, 18)
012	94 (92, 94) N=2331	18 (17, 19)	-	-	95 (93, 96) N=813	18 (17, 19)
0133	91 (88, 94) N=757	15 (14, 17)	-	-	94 (88, 97) N=139	16 (14, 18)

¹ definierat som procentuell andel försökspersoner med = 5 gpELISA U/mL efter vaccination
² Resultat av mellandos-grupp varicella-innehåll: 3,97PFU/0,5 mL (log₁₀)
³ Resultat från grupper som ej fick annat vaccin samtidigt.

Varaktighet av immunsvar

Erfarenheter med MMRII-vaccinet visar att antikroppar mot mässling-, påssjuke- och röda hundvirus fortfarande är påvisbara hos de flesta individer 11 till 13 år efter primärvaccination. I kliniska studier med friska försökspersoner som fick en dos Varivax fanns påvisbara varicellaantikroppar hos de flesta barn upp till tio år efter vaccination. Längre tids uppföljning finns ännu inte tillgänglig. Trots att antikroppar mot varicella uppmätts under lång tid finns det dock data som tyder på att skyddseffekten inte är lika långvarig. Exempelvis finns ett utbrott beskrivet i en skola i USA där vaccinationstäckningen uppgick till 96 %. När utbrottet ägde rum hade det gått 59 månader (median) sedan vaccination (6). I USA rekommenderas sedan 2006 två varicellavaccindoser, den andra ges samtidigt med den andra MPR-dosen, vid fyra till sex års ålder.

Samtidig vaccination med andra vacciner

I en klinisk studie (013) gavs ProQuad samtidigt med ett kombinationsvaccin mot Haemophilus influenzae b konjugat-vaccin (Hib) och hepatit B (hepB), samt ett kombinationsvaccin mot difteri, tetanus och acellulärt pertussis (DTPa) (4). I studien deltog 1915 barn randomiserade till tre grupper som fick:
1. ProQuad och de båda kombinationsvaccinerna samtidigt på olika injektionsställen,
eller
2. ProQuad följt av de båda kombinationsvaccinerna sex veckor senare
eller
3. MMRII följt av de båda kombinationsvaccinerna sex veckor senare (endast biverkningsuppföljning).

Antikroppssvaren mot mässling, påssjuka, röda hund, varicella, difteri, tetanus, pertussis filamentöst hemagglutin (FHA) och pertussistoxin (PT) jämfördes mellan grupp 1 och 2. En statistisk jämförelse (non-inferiority) av resultaten visade inte någon skillnad i immunsvaren mot ProQuad-komponenterna, vare sig beträffande serokonversionsgrad eller geometriska medeltitrar. Däremot var antikroppssvaren mot pertussis FHA och PT lägre i den grupp som fick ProQuad och kombinationsvaccinerna samtidigt. Även antikroppssvaren mot hepatit B var något lägre i gruppen som fick vaccinerna samtidigt jämfört med separata injektioner med sex veckors intervall. Baserat på dessa resultat rekommenderas inte samtidig administrering av ProQuad med några andra vacciner.

Säkerhetsvärdering

ProQuad har, i kliniska prövningar, administrerats till 5446 barn från 12 till 23 månaders ålder och 399 barn fyra till sex år gamla. Säkerheten för ProQuad jämfördes med säkerheten för Varivax och MMRII givna samtidigt men på olika injektionsställen. Barnen i dessa studier följdes i upp till 42 dagar efter vaccination.

De enda vaccinrelaterade systemiska biverkningarna rapporterade i en signifikant högre frekvens hos individer som fått ProQuad än hos dem som fått Varivax och MMRII givna samtidigt men på olika injektionsställen var feber (= 38,9°C) (37,2 % respektive 31,5 % ) och mässlingliknande utslag (3,2 % respektive 2,2 %). Hudutslag var den enda vaccinrelaterade lokala biverkningen vid injektionsstället som uppträdde mer frekvent hos dem som fått ProQuad än hos dem som fått Varivax och MMRII givna samtidigt men på olika injektionsställen (2,4 % respektive 1,6 %).

Efter en andra dos ProQuad var frekvensen av biverkningar generellt liknande eller lägre än den som setts vid första dosen.

Fall av herpes zoster i kliniska studier

I en klinisk prövning med 2108 försökspersoner i åldrarna 12-23 månader som vaccinerades med en dos ProQuad rapporterades två fall av herpes zoster. Inget av fallen var allvarligt och inga följdsymtom rapporterades. Data från varicellavaccinerade individer följda upp till nio år efter primärvaccinering antyder ingen ökning av frekvensen herpes zoster jämfört med historiska data. Den långsiktiga effekten av varicellavaccination på incidensen av herpes zoster är dock okänd. Det finns för närvarande inga data på långtidsuppföljning tillgängliga för ProQuad.

Transmission av vaccinvirus

Utsöndring av små mängder levande försvagat rubellavirus från näsa eller svalg förekommer hos merparten mottagliga individer 7-28 dagar efter vaccination. Det finns inga dokumenterade bevis för att sådant virus har spridits vidare till mottagliga personer.

Det finns inga rapporter om överföring av vaccinstammarna av mässlingvirus eller påssjukevirus från vaccinerade till mottagliga kontakter.
Erfarenheter efter godkännandet av levande varicellavaccin (Oka/Merck) tyder på att överföring av varicellavaccinvirus i sällsynta fall kan förekomma mellan friska vaccinerade som utvecklat ett varicellaliknande utslag och kontakter mottagliga för varicella.

ProQuad är kontraindikerat i bl.a. följande fall:
(för komplett lista se prouktresumé)

• Tidigare överkänslighet mot något varicella- eller MPR-vaccin, något hjälpämne. eller neomycin
• Pågående immunsuppressiv behandling (inklusive kortikosteroider i högdos)
• Humoral eller cellulär (primär eller förvärvad) immundefekt
• Aktiv obehandlad tuberkulos
• Vaccinationen bör skjutas upp vid sjukdomstillstånd med feber > 38,5ºC
• Graviditet

Litteratur

1. (009) Shinefeld H et al. Evaluation of a quadrivalent measles, mumpts, rubella and varicella vaccine in healthy children. Pediatr Infect Dis 2005;24:665-9.
2. (011) Shinefeld H et al.. Dose-response study of a quadrivalent meales, mumpts, rubella and varicella vaccine in healthy children. Pediatr Infect Dis 2005;24:670-5.
3. (014) Reisinger K S et al. A combination measles, mumps, rubella and varicella vaccine (ProQuad) given to 4-to 6-year-old healthy children vaccinated previously with MMRII and Varivax. Pediatrics. 2006;11:265-72.
4. (013) Shinefeld H et al. Safety and immunogenicity of a measles, mumpts, rubella and varicella vaccine given with combined Haemophilus influenzae type b conjugate/hepatitis B vaccines and combined ditheria-tetanus-acellular pertussis vaccines. Pediatr Infect Dis J 2006;25:287-92.
5. Kuter B et al. Ten year follow-up of healthy children who received one or two injections of varicella vaccine. Pediatr Infect Dis J 2004;23:132-7.
6. Lopez A S et al. One dose of Varicella vaccine does not prevent school outbreaks: Is it time for a second dose?. Pediatrics 2006;117:1070-7.