Pro-Epanutin har godkänts på indikationerna status epilepticus av tonisk-klonisk (grand mal) typ, för att förebygga eller behandla kramper som inträffar i samband med neurokirurgiska ingrepp eller skallskador samt för att ersätta oralt fenytoin när oral administrering ej är möjlig och/eller kontraindicerad. (Tryckt version: 1999;10(2)).
Sammanfattning
Pro-Epanutin är ett antiepileptiskt läkemedel som innehåller fosfenytoin, en prodrug till fenytoin. Fosfenytoin har godkänts på indikationerna status epilepticus av tonisk-klonisk (grand mal) typ, för att förebygga eller behandla kramper som inträffar i samband med neurokirurgiska ingrepp eller skallskador samt för att ersätta oralt fenytoin när oral administrering ej är möjlig och/eller kontraindicerad.
Doseringen av fosfenytoin anges i fenytoinnatriumekvivalenter (FE). Pro-Epanutin injektionsvätska är mindre vävnadsirriterande än Epanutin injektionsvätska och kan även ges intramuskulärt. Biverkningsprofilen liknar den för fenytoin, men frekvensen av lokala reaktioner på injektionsstället är lägre. Övergående klåda är vanligare efter tillförsel av fosfenytoin än för fenytoin.
Läkemedelsverkets värdering
Fosfenytoin är en prodrug till fenytoin, och utgör ett alternativ till fenytoin vid behandling av epilepsi när parenteral tillförsel av läkemedlet är nödvändig. Pro-Epanutin har fördelar framför Epanutin genom att lösningen är mindre vävnadsirriterande och även kan ges intramuskulärt.
Verksam beståndsdel och beredningsform
Den aktiva beståndsdelen i Pro-Epanutin är fosfenytoin som är en fosfatester-prodrug till fenytoin. Fosfenytoin har en större vattenlöslighet vid neutralt pH (>100 mg/ml mellan pH 5,0 och 9,0) jämfört med fenytoin. Därmed kan fosfenytoin beredas till en enkel buffrad vattenlösning. Fenytoin däremot kräver en stark alkali (pH=12) och tillsats av propylenglykol (cirka 40%) och etanol (cirka 10%). Med Pro-Epanutin elimineras därför risken för utfällning av substansen vid spädning, osäker biotillgänglighet på grund av utfällning vid injektionsstället samt risken för smärtor och skador vid injektionsstället.
Beredningsformen utgörs av dinatriumsaltet av fosfenytoin löst i vatten som buffrats med trometamol och justerats med saltsyra till pH=8,8. Den kan spädas med natriumkloridlösning 9 mg/ml eller glukoslösning 50 mg/ml.
Fosfenytoin sönderdelas in vivo till ekvimolära mängder fenytoin, format (primärt formaldehyd) och fosfat.
Indikationer
Pro-Epanutin används
- för att bryta status epilepticus av tonisk-klonisk (grand mal) typ
- för att förebygga och behandla kramper som inträffar i samband med neurokirurgiska ingrepp och/eller skallskador
- för att ersätta oralt fenytoin, när oral administrering ej är möjlig och/eller kontraindicerad
Klinik
Bakgrund
Fenytoin har sedan många år funnits tillgängligt som injektionsvätska (fenytoinnatrium, Epanutin). Som framgår ovan under avsnittet Verksam beståndsdel och beredningsform är Epanutin injektionsvätska en alkalisk lösning, vilket medför risk för vävnadsirritation med smärta på injektionsstället, flebiter samt vävnadsnekros om lösningen deponeras extravasalt. Fosfenytoinnatrium tillförs i en mer fysiologiskt utformad vehikel, vilket ger bättre lokal tolerans. Det är viktigt att beakta att doseringen av Pro-Epanutin ska anges i fenytoinnatriumekvivalenter (FE). 1 ml fosfenytoin innehåller 75 mg fosfenytoinnatrium, vilket motsvarar 50 mg fenytoinnatrium och betecknas som 50 mg FE. Genom att ange dosen av fosfenytoin i FE slipper man räkna om doser med hänsyn till skillnaden i molekylvikt när behandling med fosfenytoinnatrium ska påbörjas eller när fenytoinnatrium och fosfenytoinnatrium ersätter varandra.
Kliniska studier
Eftersom sökanden kunnat visa att det in vivo sker en snabb konversion av fosfenytoin till fenytoin och de båda preparaten har likartad farmakokinetisk profil, har man för effektdokumentation till väsentlig del stött sig på den tidigare erfarenhet som finns för fenytoin. De kliniska studierna har framför allt inriktats på att belysa farmakokinetik, lokal tolerans samt säkerhetsaspekter.
I ansökan ingår sju kliniska studier där fosfenytoin tillförts för behandling av antingen status epilepticus, för behandling eller profylax av kramper hos neurokirurgiska patienter eller som ersättning för oralt fenytoin (1). I en öppen, icke-jämförande studie av 85 patienter med konvulsivt status epilepticus tillfördes en engångsdos av Pro-Epanutin intravenöst med en infusionshastighet av 100-150 mg FE/minut. Den genomsnittliga dosen som tillfördes var 17,1 mg FE/kg. Hos cirka 90% av de patienter som kunde utvärderas upphörde status epilepticus inom 20 minuter efter tillförsel av Pro-Epanutin. Vid behandling av status epilepticus skall Pro-Epanutin tillföras intravenöst och får ej ges intramuskulärt.
Vid de studier där Pro-Epanutin jämförts med parenteralt fenytoin (Epanutin) vid behandling eller profylax av kramper hos neurokirurgiska patienter var krampreduktionen jämförbar med den för fenytoin.
Erfarenheten av behandling av barn är mycket begränsad. I de kliniska studierna ingick endast åtta barn i åldrarna fem till tio år. Pro-Epanutin kan ges till barn som är fem år och äldre genom intravenös infusion och med samma dos (FE/kg kroppsvikt) som till vuxna. Dosen till barn har beräknats med kunskap om kinetiken för Pro-Epanutin hos vuxna och barn i åldern 5-10 år samt kinetiken för fenytoin givet parenteralt hos vuxna och barn.
Farmakodynamik och farmakokinetik
Se Produktresumé.
Säkerhetsvärdering
Sammanlagt behandlades 873 individer (164 frivilliga försökspersoner och 709 patienter) med fosfenytoin i de kliniska studierna (2). Patienter som behandlades inkluderade 388 patienter med epilepsi, 236 neurokirurgiska patienter och 85 patienter med status epilepticus. De flesta individerna erhöll en singeldos, medan 351 individer behandlades upprepade gånger. Av dessa behandlades 223 individer i upp till fem dagar, 20 individer i upp till sju dagar och tre individer behandlades i upp till 14 dagar.
Biverkningsprofilen var likartad för fenytoin och fosfenytoin med undantag för lokala reaktioner på injektionsstället, samt övergående klåda. Beträffande lokala reaktioner som smärta och brännande känsla på injektionsstället var dessa vanligare för fenytoin än fosfenytoin. Det var också betydligt vanligare att den intravenösa infusionen av fenytoin måste avbrytas på grund av lokala biverkningar. En biverkan som däremot sågs oftare för fosfenytoin var övergående klåda, som rapporterades hos 13% efter tillförsel av fosfenytoin mot endast 1% för fenytoin. Denna biverkan har beskrivits som övergående klåda, värmekänsla eller en brännande känsla lokaliserad till underlivet och ljumskregionen under och efter infusionen av fosfenytoin. Oftast uppträdde dessa besvär inom några minuter efter start av infusionen och hade i regel gått över inom tio minuter efter avlutande av infusionen. Hos några patienter kvarstod dock besvären i flera timmar. Orsaken till dessa besvär är inte klarlagd, men symtomen anses inte vara tecken på en allergisk reaktion och besvären kan minskas eller undvikas genom en långsammare infusionshastighet eller genom att man tillfälligt avbryter infusionen.
Litteratur
1-2. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.