Pro-Dafalgan (propacetamol)

Sammanfattning

Pro-Dafalgan som innehåller propacetamol är avsett för parenteral administrering. Ett gram propacetamol hydrolyseras i blod till 0,5 gram paracetamol. Dokumentationen ger stöd för kortvarig behandling av medelsvår smärta under det postoperativa skedet samt behandling av feber. Utöver förväntade biverkningar av paracetamol märks främst smärta och lokal reaktion på injektionsstället, illamående och kräkningar. Överkänslighetsreaktioner har rapporterats samt kontaktallergier hos personal.

Läkemedelsverkets värdering

Pro-Dafalgan möjliggör intravenös tillförsel av paracetamol. Dokumentation vad avser effekt och säkerhet vid upprepade doser saknas varför indikationen inskränkts till att endast omfatta kortvarig behandling i fall där oral eller rektal administrering är olämplig. Fördel framför oral eller rektal administrering har ej visats. Risken för överkänslighetsreaktion bör beaktas.

Verksam beståndsdel

Propacetamol omvandlas i blod till paracetamol och dietylglycin.

Den aktiva substansen i Pro-Dafalgan, propacetamol, är en glycinester av paracetamol. Vattenlösligheten av propacetamol är väsentligt högre än av paracetamol, vilket möjliggör att substansen kan lösas i en liten volym vatten. På grund av substansens dåliga stabilitet i vatten tillhandahålls den som ett pulver som ska lösas omedelbart innan användning. In vivo hydrolyseras propacetamol till paracetamol och dietylglycin. Ampull med lösningsmedel ingår i förpackningen. Den rekonstituerade lösningen ska spädas ytterligare enligt anvisningar och ges som en kort infusion.

Propacetamol hydroklorid
 

Indikation

Korttidsbehandling av medelsvår smärta och/eller feber hos patienter där annan administreringsväg är olämplig.

Dosering

Pro-Dafalgan administreras som en 15-minuters intravenös infusion.
För vuxna och barn över 15 år ges 1-2 g och för barn mellan tre månader och 15 år 30 mg/kg högst fyra gånger per dygn och ej oftare än var fjärde timma. Den maximala dygnsdosen skall för vuxna och barn över 15 år ej överstiga 8 g per dygn och för barn mellan tre månader och 15 år ej över 120 mg/kg.

Klinisk effekt

Barn mellan tre månader och 15 år

Dokumentationen baseras på sex studier varav fem är randomiserade, dubbelblind och placebokontrollerade. I endast en av dessa studier gavs 30 mg/kg under 15 minuter. I de övriga gavs 15 mg/kg propacetamol som enkeldos (bolus under en minut eller som 15 minuters infusion) eller upprepad dosering. (1).

I de tre studier där dosen var 15 mg/kg sågs ingen signifikant skillnad från placebo med avseende på smärtlindring. Studierna omfattade totalt 137 barn i åldern 1-12 år varav 67 erhöll propacetamol och 70 placebo. Samtliga avsåg postoperativ smärtlindring (ortopedisk kirurgi, benmärgsaspiration eller bukkirurgi). I ytterligare en studie gavs 30 mg/kg som 15 minuters infusion till patienter i åldern 6-12 år som erhöll placebo (n=41) eller propacetamol (n=44) under det postoperativa skedet efter ortopedisk kirurgi. Här förelåg signifikant skillnad i andelen som behövde tilläggsmedicinering (15 i propacetamolgruppen jämfört med 24 i placebogruppen) samt i TOTPAR (total pain relief) och global efficacy men ej i VAS eller verbal skattning av smärta.

Bortfallet var 40% (18/44) i propacetamolgruppen jämfört med 58% (25/41) i placebogruppen.

Effekt sågs först cirka en timma efter given dos.

Propacetamols febernedsättande effekt har studerats på 44 barn, 2-14 år, (23 propacetamol/21 placebo) med neutropeni som erhöll 15 mg/kg (15 minuters infusion). Här förelåg signifikant skillnad från placebo under en till fem timmar efter avslutad infusion. Effekten var mest uttalad två timmar efter dos och avtog efter tre till fyra timmar.

Vuxna och barn över 15 år

Propacetamol (2 g, 15 minuters infusion) var signifikant bättre än placebo vid behandling av svår till medelsvår smärta inom sex timmar efter frakturreponering under narkos. Andelen patienter som avbröt på grund av otillräcklig effekt var emellertid hög i båda grupperna; 33% (19/58) i propacetamolgruppen och 65% (36/53) i placebogruppen.

I en multicenterstudie omfattande totalt 323 patienter med svår till medelsvår smärta efter hallux valgus operation i lokalanestesi var propacetamol (2 g) intravenöst signifikant bättre än paracetamol (1 g) per os vid tre timmar efter dos men ej efter sex timmar. Bortfallet efter fyra timmar var 72% för propacetamol jämfört med 77% för oralt paracetamol och 86% för placebo. Efter sex timmar var bortfallet 80-90% för samtliga tre behandlingsalternativ.

Propacetamol (2 g im) har jämförts med pentazocin (30 mg im) och placebo i en singelblindstudie omfattande totalt 60 patienter som genomgått ortopedisk kirurgi under narkos 24 timmar före inklusion i studien. Effekten (SPID) av propacetamol och pentazocin var signifikant skild från placebo medan signifikant skillnad från placebo med avseende på tid till tilläggsbehandling endast förelåg för propacetamol. Studiens begränsade storlek, den intramuskulära administreringen och tveksamt dosval av pentazocin (normalt rekommenderas 30-60 mg) liksom hög bortfallsfrekvens begränsar värdet av studien.

Propacetamol (2 g, 15 minuters infusion) och morfin (10 mg im) var båda signifikant bättre än placebo i en dubbelblind multicenterstudie omfattande patienter som genomgått tandextraktion under narkos. Avsaknaden av statistisk signifikant skillnad avseende effekt mellan propacetamol och morfin bör tolkas med viss försiktighet eftersom materialet är litet. Endast 99 av de planerade 120 patienterna rekryterades till studien. Dessutom hade patienterna i morfingruppen mer uttalad smärta initialt. Bortfallet var 23% i propacetamolgruppen jämfört med 13% respektive 62% för morfin och placebo. Biverkningar var vanligare i morfingruppen.

Propacetamol (2 g,15 minuters infusion plus 2 g efter fem timmar) har även jämförts med diclofenac 75 mg im vid behandling av medelsvår till svår smärta under det omedelbara postoperativa skedet efter höftledsartroplastik under spinalanestesi. Behov av tilläggsmedicinering under den första timmen hos 17 av de första 18 inkluderade patienterna motiverade protokollsändring och studien utfördes därefter istället under första postoperativa dygnet på patienter med måttlig smärta. Studien som totalt inkluderade 120 patienter, 40 i varje grupp, visade signifikant skillnad mellan propacetamol respektive diclofenac och placebo men ingen skillnad mellan propacetamol och diklofenac. Bortfallet för propacetamol, diklofenac och placebo var 47%, 30% respektive 82,5%.

Säkerhet

Säkerhetsdata på barn omfattar 407 patienter varav 274 erhållit propacetamol. Av dessa rapporterade 41 någon biverkan. Lokal reaktion vid platsen för injektionen (4,7%), takykardi (3,2%), illamående (2,1%) och kräkningar (1,5%). Takykardi förekom endast i samband med administrering som bolusdos under en minut. I en mindre öppen studie omfattande 80 barn (0,5-8 år) som erhöll 15 mg/kg upp till fyra gånger med sex timmars dosintervall låg biverkningsfrekvensen på 3,7%. Vanligast var smärta vid injektionsplatsen. Ökning i ALAT och ASAT sågs hos fyra respektive tre patienter.

Biokemiska parametrar med avseende på lever- eller njurfunktion har i övrigt ej studerats systematiskt.

Säkerheten på vuxna omfattar erfarenheter från olika kliniska studier inkluderande mer än 300 patienter. I rekommenderade doser har biverkningarna varit lindriga till måttliga och av övergående natur. Vanligaste rapporterade biverkan är lokal reaktion på injektionsplatsen (0-30%).

Säkerheten har även studerats i en öppen studie med 70 patienter som erhöll upprepade infusioner av 2 g propacetamol inom 12 timmar efter ortopedisk kirurgi. Totalt rapporterades 58 biverkningar hos 50% av patienterna av vilka merparten bedömdes som milda till måttliga. Ingen var allvarlig. Illamående var vanligast (17) följt av urinretention (9) och kräkningar (6). ALT- förhöjning sågs hos fem patienter. Dessa erhöll även andra mediciner. Bedömningen är dock att samband med propacetamol administrering ej kan uteslutas. Samband mellan propacetamolbehandling och observerad sänkning i hemoglobinvärden, antal trombocyter samt ökat antal vita blodkroppar liksom förhöjt blodsocker är dock mot bakgrund av det kliniska förloppet under det postoperativa skedet svårbedömt.

Överkänslighetsreaktioner, från utslag till anafylaktisk chock har rapporterats liksom allvarliga reaktioner (angieödem och generellt eksem) hos sjukvårdspersonal som behandlats med propacetamol och som varit överkänsliga mot läkemedlet. Kontaktallergi finns rapporterat hos personal som regelbundet hanterat administrering av propacetamol till patienter. (2)

Farmakokinetik

Propacetamol metaboliseras av plasma esteras till paracetamol och dietylgycin. Studier med radiomärkt substans talar för att dietylglycin utsöndras oförändrad i urinen. Preliminära data talar för att utsöndringen av dietylglycin är direkt relaterad till kreatininclearance.

Metabolismen av paracetamol efter administrering av propacetamol parenteralt har ej studerats utan förutsatts överensstämma med den metabolism som ses vid oral administrering. Detta stöds delvis av en tidig studie där man jämfört utsöndringen av paracetamol och dess konjugat efter intravenös och oral administrering paracetamol och ej funnit några skillnader i metabolitmönstret (3).

Interaktioner eller studier på äldre patienter eller patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har ej utförts. Propacetamol är kontraindicerat vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) liksom vid hepatocellulär skada.

Se i övrigt produktresumé. Produktresumén finner du genom att göra en sökning på ”Pro-Dafalgan” i Sök läkemedelsfakta.

Referenser

1. Av företaget inlämnad dokumentation.
2. Breuil K och Remblier C. Propacetamol and new occupational contact dermatitis. Allergie et Immunologie 1998;30:(5):149-51.
3. Clements JA, Critchley JA, Prescott LF. The role of sulphate conjugation in the metabolism disposition of oral and intravenous paracetamol in man. Br J Clin Pharmacol 1984;18:481-5.