Pramace & Triatec (ramipril) - nya indikationer

Sammanfattning

Triatec och Pramace innehåller som aktiv substans ramipril, som är en ACE-hämmare. Båda produkterna är sedan länge godkända i Sverige för behandling av hypertoni och hjärtsvikt. Vid behandling av hjärtsvikt efter den akuta fasen av en hjärtinfarkt har ramipril visats reducera dödlighet.

Den nya indikationen "Etablerad aterosklerotisk kärlsjukdom (med eller utan typ 2 diabetes): prevention av hjärtinfarkt, stroke eller kardiovaskulär död" bygger på data från den placebokontrollerade HOPE-studien, män och kvinnor, 55 år och äldre, inkluderades om de hade anamnes på koronarsjukdom, slaganfall eller perifer arteriell kärlsjukdom. Patienter med känd diabetes mellitus kunde även inkluderas om det inte fanns någon anamnes på hjärt-kärlsjukdom. Istället skulle det i så fall föreligga minst ytterligare en riskfaktor för hjärt- kärlsjukdom (hypertoni, förhöjt totalkolesterol, lågt HDL, rökning eller mikroalbuminuri).

Patienter med hjärtsvikt, låg ejektionsfraktion (<0,40), okontrollerad hypertoni, nefropati, behandling med ACE-hämmare, nyligen genomgången hjärtinfarkt eller slaganfall (fyra veckor innan studiestart) exkluderades från studien. I den dubbel-blinda delen av studien inkluderades 9 541 patienter, varav 4 645 randomiserades till ramipril 10 mg/dag, 4 652 till placebo och 244 patienter till en låg dos av ramipril (2,5 mg/dag). Patienter som ej tolererade en låg dos av ramipril (2,5 mg) exkluderades redan innan randomiseringen. Behandlingstiden var 4,5 år i median.

Behandling med ramipril (upp till 10 mg/dag) resulterade i en absolut minskning av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och slaganfall från 17,8% till 14,0% (number needed to treat, NNT, 26). I gruppen med diabetes mellitus (typ 2) sågs en motsvarande absolut reduktion från 19,8% till 15,3% (NNT 22). Effekt sågs i samtliga tre ingående komponenter i den primära effektvariabeln. Den kardiovaskulära dödligheten minskade från 8,1% till 6,1% (NNT 50) i totalmaterialet och från 9,7% till 6,2% (NNT 29) hos patienter med diabetes mellitus. Den profylaktiska effekten var likartad hos kvinnor och män. Biverkningsmönstret var det förväntade.

Läkemedelsverkets värdering

Ramipril bedömes vara ett värdefullt tillägg till övrig konventionell behandling för sekundär profylax till patienter med etablerad aterosklerotisk kärlsjukdom.

Ny indikation

"Etablerad aterosklerotisk kärlsjukdom (med eller utan typ 2 diabetes): prevention av hjärtinfarkt, stroke eller kardiovaskulär död".

Klinisk effekt

I HOPE-studien ingick 10 576 patienter. Män och kvinnor, 55 år och äldre, inkluderades om de hade en anamnes på koronarsjukdom, slaganfall, perifer arteriell kärlsjukdom. Patienter med diabetes mellitus kunde också inkluderas utan anamnes på aterosklerotisk kärlsjukdom om det istället förelåg minst en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom (hypertoni, förhöjt totalkolesterol, lågt HDL, rökning eller mikroalbuminuri). Patienter med hjärtsvikt, låg ejektionsfraktion (<0,40), okontrollerad hypertoni, nefropati, behandling med ACE-hämmare, nyligen genomgången hjärtinfarkt eller slaganfall (fyra veckor innan studiestart) exkluderades från studien. Patienterna genomgick först en initial fas där tolerabiliteten för 2,5 mg ramipril/dagligen testades i sju till tio dagar. Efter denna inledande fas, exkluderades cirka 10% av patientmaterialet (n=1035). De vanligaste orsakerna till exklusion var bristande ordinationsföljsamhet (<80% av tabletterna hade intagits) och biverkningar såsom kreatininstegring och elektrolytrubbningar. De kvarvarande patienterna gavs placebo i 10-14 dagar och randomiserades därefter till den dubbel-blinda delen av studien där 9 541 patienter inkluderades, varav 4 645 randomiserades till ramipril 10 mg/dag, 4 652 till placebo och 244 patienter till en låg dos av ramipril (2,5 mg/dag). Medianbehandlingstiden var 4,5 år.

Behandling med ramipril resulterade i en absolut minskning av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och slaganfall från 17,8% till 14,0%. I gruppen med diabetes sågs en motsvarande absolut reduktion från 19,8% till 15,3%. Effekt sågs i samtliga tre ingående komponenter i den primära effektvariabeln. Den kardiovaskulära dödligheten minskade från 8,1% till 6,1% i totalmaterialet och från 9,7% till 6,2% hos patienter med diabetes (se tabell I).

Tabell I

Positiva och statistiskt signifikanta förändringar noterades i de flesta subgrupper (tabell II).

Effekten var påtagligt konsistent men tabellen bör tolkas med reservation då många av faktorerna samverkar.

I gruppen utan etablerad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (huvudsakligen diabetiker inkluderade med en ytterligare riskfaktor) sågs en positiv (ej statistiskt signifikant) trend till fördel för ramipril för den sammansatta primära effektvariabeln (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och slaganfall).

Tabell II. Riskreduktion i sub-grupper

Säkerhetsvärdering

Patienter som ej tolererade ramipril i låg dos, uteslöts redan tidigt i studien och blev således ej randomiserade. För resterande patienter så var biverkningsmönstret det förväntade och några nya ej tidigare kända biverkningar av ramipril behandling framkom ej.

Litteratur

1. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. New Engl J Med 2000;342:145-53.
2. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcome in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. HOPE Study Investigators. Lancet 2000;355:253-9.