Plavix innehåller klopidogrel, som irreversibelt hämmar ADP-inducerad trombocytaggregation. Indikationerna är reducering av aterosklerotiska händelser (hjärtinfarkt, slaganfall, död på grund av vaskulära orsaker) hos patienter med symtomatisk aterosklerotisk sjukdom i anamnesen, definierad som ischemisk stroke (från sju dagar till mindre än sex månader), hjärtinfarkt (från några få dagar till 35 dagar) eller etablerad perifer arteriell sjukdom. (Tryckt version: 1999;10(2)).
Sammanfattning
Plavix innehåller klopidogrel, som irreversibelt hämmar ADP-inducerad trombocytaggregation. Mekanismen anses vara densamma som för det kemiskt närbesläktade tiklopidin, men skiljer sig från den hämning av tromboxan A2 som acetylsalicylsyra (ASA) ger upphov till. Klopidogrel har i en stor klinisk studie (CAPRIE) visats förebygga nya ischemiska händelser (hjärtinfarkt, ischemiskt slaganfall, död på grund av vaskulära orsaker) hos patienter med symtomatisk aterosklerotisk kärlsjukdom.
Klopidogrel orsakade i CAPRIE-studien blödningar med samma frekvens som ASA, men gastrointestinal blödning var mindre vanlig med klopidogrel. Det bör dock observeras att ASA gavs i högre dos än vad som är vanligt i Sverige vid denna indikation. Patienter intoleranta mot ASA var exkluderade från deltagande. Klopidogrelbehandling förefaller inte vara förenad med ökad risk för neutropeni.
Läkemedelsverkets värdering
Plavix har dokumenterats som ett alternativ till ASA för sekundärprofylax mot nya ischemiska händelser hos patienter med etablerad aterosklerotisk kärlsjukdom. Klopidogrel, 75 mg dagligen var i CAPRIE-studien signifikant bättre än 325 mg ASA dagligen. Effektfördelen med klopidogrel var dock marginell. Resultaten från CAPRIE-studien motsvarar ett förhindrande av fem ytterligare ischemiska händelser/1 000 patientår med klopidogrel, jämfört med ASA. Plavix bör i denna situation, på grund av en bättre säkerhetsprofil, ersätta Ticlid.
Verksam beståndsdel
Den aktiva beståndsdelen är klopidogrel. I preparatet föreligger klopidogrel som vätesulfatsalt. Substansen är svårlöslig i vatten vid neutrala pH-värden, men den är lättlöslig vid pH 1. Klopidogrel har ett asymmetriskt kol och föreligger i preparatet som en ren stereoisomer (S-konfiguration).
Indikationer
Reducering av aterosklerotiska händelser (hjärtinfarkt, slaganfall, död på grund av vaskulära orsaker) hos patienter med symtomatisk aterosklerotisk sjukdom i anamnesen, definierad som ischemisk stroke (från sju dagar till mindre än sex månader), hjärtinfarkt (från några få dagar till 35 dagar) eller etablerad perifer arteriell sjukdom.
Dosering
En tablett dagligen.
Klinik
Bakgrund
Hos patienter med symtomgivande aterosklerotisk sjukdom, manifesterad huvudsakligen genom anamnes på genomgången hjärtinfarkt eller ischemisk stroke, har sekundärprofylax med acetylsalicylsyra (ASA) i ett flertal stora studier visats reducera risken för nya aterosklerotiska händelser med cirka 25% (1). Alternativ har varit ADP-receptorhämmaren tiklopidin, som dock kan ge upphov till benmärgsskador. Nu har en ny ADP-receptorhämmare, klopidogrel, godkänts.
Klinisk effekt
Den kliniska effektdokumentationen för klopidogrel bygger i allt väsentligt på den s k CAPRIE-studien (2). I denna prövning inkluderades 19 185 patienter med anamnes på färsk hjärtinfarkt (från några dagar till 35 dagar före inklusion), ischemiskt slaganfall (mellan sju dagar och sex månader före inklusion) eller perifer arteriell sjukdom. Klopidogrel, 75 mg/dag jämfördes med ASA 325 mg/dag under en medelobservationstid av 1,9 år (1-3 år). ASA-intoleranta patienter exkluderades från CAPRIE. Den primära effektvariabeln var nya ischemiska händelser (kombinerad frekvens av hjärtinfarkt, ischemiskt slaganfall och vaskulär död).
Incidensen av nya ischemiska händelser var med klopidogrel 5,32% och i ASA-gruppen 5,83%. Skillnaden motsvarar en riskreduktion om 8,7% och var statistiskt signifikant. Annorlunda uttryckt innebär fynden i CAPRIE-studien att för varje 1 000 patienter som behandlas med klopidogrel i två år, tio ytterligare patienter skyddas från en ny ischemisk händelse, jämfört med om ASA används. Klopidogrel hade ingen signifikant effekt på totalmortaliteten.
I subgruppsanalyser (för vilka CAPRIE-studien ej var planerad) tycktes fördelen med klopidogrel vara störst hos patienter inkluderade på grund av perifer arteriell sjukdom och hos patienter yngre än 75 år, jämfört med hos äldre patienter. Det är inte klarlagt om de observerade subgruppsskillnaderna är verkliga eller beroende på slumpen.
Farmakodynamik och farmakokinetik
Se produktresumé.
Säkerhetsvärdering
Klopidogrel förlänger blödningstiden och kan, liksom ASA, ge upphov till blödningskomplikationer. I CAPRIE-studien, som motsvarade mer än 17 000 patientårs exponering för klopidogrel och ASA, var den totala frekvensen blödningar densamma i båda behandlingsgrupperna (9,3%). Gastrointestinal blödning rapporterades hos 2,0% med klopidogrel, jämfört med 2,7% för ASA, en statistiskt signifikant skillnad. Totalt var frekvensen gastrointestinala händelser (t ex buksmärtor, dyspepsi, gastrit och förstoppning) signifikant lägre hos patienter som fick klopidogrel jämfört med ASA (27,1% respektive 29,8%). För övriga rapporterade biverkningar visade klopidogrel och ASA i stort likartad profil, men hudutslag var vanligare med klopidogrel än med ASA. Uttalad neutropeni, en känd biverkan av tiklopidin, sågs hos endast fem patienter (0,05%) på klopidogrel, jämfört med fyra (0,04%) på ASA.
Litteratur
1. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy – prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308:81-168.
2. CAPRIE Steering Committe. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.