Pegasys är godkänt för behandling av histologiskt verifierad kronisk hepatit C. (Tryckt version: 2002;14(1)).
Sammanfattning
Pegasys är ett nytt pegylerat alfa interferon som godkänts för behandling av kronisk hepatit C. De, på grund av pegyleringen, förändrade kinetiska egenskaperna medger dosering en gång per vecka. Jämfört med konventionellt alfa interferon i godkänd dosering uppnår man såväl vid monoterapi som vid kombinationsbehandling med ribavirin en högre utläkningsfrekvens.
Vid infektion med virus av genotyp 1 har det visats att behandlingen bör ges i kombination med ribavirin 1000/1200 mg under 48 veckor. Vid genotyp 2 och 3 förefaller 24 veckors behandling i kombination med ribavirin 800 mg vara tillfyllest.
Jämfört med konventionellt interferon ses en ökad frekvens hematologiska biverkningar, främst granulocytopeni, men även trombocytopeni. I de kliniska studierna där blodvärdena monitorerades och dosen justerades vid behov sågs dock ingen ökad förekomst av infektioner eller blödningar. CNS-biverkningar, främst depression förefaller uppträda mindre frekvent vid behandling med Pegasys än med konventionellt interferon.
Läkemedelsverkets värdering
De pegylerade alfa interferonerna medger en förenklad dosering och ger ett något bättre behandlingsresultat än konventionellt interferon i godkänd dosering och är därför att betrakta som värdefulla tillskott. Direkta jämförande studier mellan PegIntron, som registrerats tidigare, och Pegasys saknas. Dokumentationen är dock idag mer omfattande för Pegasys, framförallt då med avseende på hur patienter infekterade med virus av olika genotyp bör behandlas, vilket är en fördel.
Indikationer
Pegasys är indicerat för behandling av histologiskt verifierad kronisk hepatit C hos vuxna patienter med förhöjda transaminaser och som är seropositiva för HCV-RNA, inklusive patienter med kompenserad cirrhos.
Det optimala sättet att använda Pegasys hos patienter med kronisk hepatit C är i kombination med ribavirin. Denna kombination är indicerad för tidigare obehandlade patienter såväl som för patienter som tidigare svarat på behandling med interferon alfa och därefter recidiverat efter att behandlingen avslutats.
Monoterapi är huvudsakligen indicerat vid intolerans eller kontraindikation för ribavirin.
Dosering
Den rekommenderade doseringen är 180 mikrog en gång i veckan som subkutan injektion. För detaljerad information, se produktresumé.
Farmaci
Pegasys syntetiseras genom att en grenad metoxypolyetylenglykol (PEG) polymer kovalent binds till interferon alfa 2a. Det finns tolv potentiella pegyleringsställen på interferon-molekylen, men 6 positionsisomerer dominerar. Medelmolekylvikten för Pegasys är cirka 60.000 varav interferondelen utgör cirka 20.000.
Preklinik
Studier genomförda in vitro har visat att den molara aktiviteten för Pegasys är 50-100 gånger lägre än för omodifierat interferon alfa 2a. De olika positionsisomererna uppvisar också skillnader i aktivitet (2-3 gånger).
Värdet av de prekliniska studierna begränsas av att humant interferon är inaktivt i gnagare och av att Cynomolgus apor utvecklar neutraliserande antikroppar efter cirka 2 veckors behandling. Inga oväntade fynd gjordes med avseende på toxikologin.
Klinik
Registreringsunderlaget utgjordes av en fas II, dosjämförande studie, tre randomiserade kontrollerade fas III studier där Pegasys gavs i monoterapi, samt ytterligare en fas III studie där kombinationsbehandling med ribavirin studerades. Därutöver studerades den kliniska farmakologin i tio studier. Totalt hade vid godkännandet mer än 1000 patienter behandlats med Pegasys och nära 500 i ett år.
Efter godkännandet har ytterligare en studie avrapporterats där olika ribavirindoser och olika behandlingstider jämförs. Totalt har nu ca. 2600 patienter behandlats med Pegasys i dosen 180 mikrog.
Klinisk farmakologi
Pegasys är en blandning av olika positionsisomerer. Dessa har olika aktivitet in vitro och det är rimligt att anta att detta också avspeglar sig in vivo. Det finns också skäl att anta att de olika positionsisomererna skiljer sig åt med avseende på kinetik. I de kliniska studier har tyvärr endast immunassay och ingen bioassay använts.
Efter enkeldos uppmättes maxkoncentration av Pegasys efter 80 till 100 timmar medan stabila nivåer efter upprepad administrering nåddes först efter cirka 6 till 8 veckor. Detta avviker från vad som kan prediceras från den uppskattade eliminationshalveringstiden, 70 timmar, och är sannolikt uttryck för såväl receptornedreglering som förekomst av positionsisomerer med förlångsammad elimination. Det finns inga kliniska hållpunkter för ökande toxicitet över tid.
Den kinetiska mellanindividsvariationen är mycket stor, variationskoefficient cirka 70% med avseende på AUC efter enkel dos. Baserat på en populationsanalys uppskattades inom-individsvariation till cirka 30%.
Vid avancerad njurfunktionsnedsättning (kreatinin clearance <20 ml/min) sågs en något förlångsammad elimination. Levercirrhos påverkade inte märkbart kinetiken för Pegasys.
Efter upprepad administrering uppmättes en hämning av CYP450 1A2 (teofyllin, t.ex.) medan aktiviteten av CYP 3A4, 2C9, 2C19 och 2D6 var opåverkad.
I studie NV 15489 jämfördes effekt och säkerhet för Pegasys i doser som varierade mellan 45 och 270 mikrog per vecka. Totalantalet patienter var endast 159, inkluderande 33 patienter behandlade med konventionellt interferon alfa 2a.
Utfallet var förenligt med ett fas III program omfattande dosintervallet 90 till 180 mikrog per vecka.
Klinisk effekt
När de konfirmerande monoterapistudierna inleddes 1997 var ännu inte kombinationsbehandling med ribavirin + interferon alfa fast etablerad. Inte heller var kvarstående viral respons 6 månader efter avslutad behandling allmänt accepterad som effekt mått. I denna översikt används dock detta effektmått genomgående.
För samtliga fas III studier gäller att endast tidigare icke behandlade patienter med kronisk hepatit C (CHC) inkluderades. Patientsammansättning var likartad i samtliga studier och var välbalanserad mellan armarna och tämligen typisk för multinationella CHC studier; övervikt män (60-70%) och genotyp 1 (60-70%), Medelåldern var 40-45 år. Studie NV15495 rekryterade dock endast patienter med etablerad levercirrhos eller avancerad fibros och medelåldern var följaktligen något år högre.
I studie NV 15496 jämfördes Pegasys i doserna 135 och 180 mikrog per vecka med interferon alfa 2a (Roferon) 3MIU tre gånger per vecka i ett år. Sex månader efter avslutad terapi sågs kvarstående viral respons (HCV-RNA<100 kopior/ml, COBAS Amplicor, version 2) hos 23/214 (11%) i standard interferon armen mot 61/215 (28%) och 58/210 (28%) i Pegasys armarna. Detta motsvarar en odds ratio (OR) på cirka 3 (95% CI 2; 6) för Pegasys armarna var för sig mot interferon alfa 2a. (1)
Totalt 531 patienter ingick i studie NV 15497 och här jämfördes Pegasys 180 mikrog en gång per vecka i ett år med interferon alfa 2a, 6MIU tre gånger i veckan i 12 veckor följt av 3 MIU tre gånger per vecka i 36 veckor. Också här sågs en signifikant effektfördel för Pegasys, kvarstående viral respons 39% mot 19%, OR 2.5 (95% CI 1.7; 3.6). (2)
Också i cirrhos studien (NV 15495) utgjorde interferon alfa 2a i dosen 3MIU, tre gånger per vecka referensterapi. Pegasys gavs i doserna 90 och 180 mikrog per vecka. Med avseende på viral respons vecka 72 sågs följande utfall: Interferon alfa 2a: 15%, Pegasys 90 mikrog: 20% (OR 1.8, 95% CI 0.5; 3.6), Pegasys 180 mikrog: 34% (OR 3.3, 95% CI 1.3; 8.1). Således sågs i denna studie ett dos/effekt samband för Pegasys och en signifikant bättre effekt endast för den högre dosen. (3)
I den idag mest relevanta studien NV 15801 jämfördes interferon alfa 2b (Introna) + ribavirin i den i Sverige godkända doseringen (n=457) med Pegasys 180 mikrog en gång per vecka i monoterapi (n=227) och Pegasys 180 mikrog + ribavirin (1000 mg per dag <75 kg, 1200 mg = 75 kg) (n=465). Behandlingstiden var ett år. Kvarstående viral respons definierades som två negativa prover (intervall > 3 veckor) ett halvt år efter avslutad behandling. "ALT" i tabellen nedan avser värde inom normalområdet.
Som förväntat var övervikt, ålder > 40 år och cirrhos förknippade med ett sämre behandlingsresultat. Generellt var dock den prognostiska betydelsen av dessa och andra baslinjefaktorer mindre påtaglig vid kombinationsbehandling än vid monoterapi. Exempelvis var ALT > 3x övre normalvärdet före inledd behandling tydligt kopplat till ett positivt behandlingsresultat i monoterapistudierna, men inte vid kombinationsbehandling. (4)
Det histologiska svaret undersöktes också, men endast för monoterapi-studierna var andelen parade biopsier (före/efter behandling) tillräckligt hög (60-80 %) för att medge slutsatser. Sammanfattningsvis förelåg ett bättre resultat i Pegasys armarna och då främst avseende nekro-inflammatoriska mått. Om endast patienter utan bevarat virologiskt svar analyseras sågs en viss förbättring över tid, men här fanns ingen skillnad mellan grupperna.
Studie NV15942 ingick inte i registreringsunderlaget och har insänts senare (5). I denna studie jämfördes effekt och säkerhet för Pegasys i kombination med ribavirin enligt följande regimer:
A. Pegasys 180 mikrog per vecka ribavirin 800 mg/d 24 veckor (n=207)
B. ribavirin 1000/1200 mg/d 24 veckor (n=280)
C. ribavirin 800 mg/d 48 veckor (n=361)
D. ribavirin 1000/1200 mg/d 48 veckor (n=436)
Randomiseringen genomfördes på sådant sätt att sannolikheten var ökad för att patienter med ogynnsamma prognosfaktorer för viral utläkning skulle hamna i armarna C eller D.
I det totala patientmaterialet förelåg ett signifikant bättre resultat för de patienter som behandlats i 48 veckor jämfört med 24 veckor och med ribavirin i dosen 1000/1200 mg/d jämfört med 800 mg/d.
Sammanfattningsvis har studierna på ett övertygande sätt visat att Pegasys i dosen 135 - 180 mikrog per vecka ger ett bättre behandlingsresultat än icke-pegylerat interferon administrerat tre gånger per vecka. Värdet av kombinationsbehandling med ribavirin har också övertygande dokumenterats och då främst för patienter med riskfaktorer som hög virus mängd och infektion med virus av genotyp 1. Pegasys+ ribavirin ger också ett något bättre behandlingsresultat än interferon alfa 2b + ribavirin i godkänd dosering.
Vid infektion med genotyp 1 förefaller 48 veckors behandling i kombination med ribavirin 1000/1200 mg per dag vara motiverad oberoende av virus mängd, medan för genotyp 2 och 3, nytta/risk profilen ter sig fördelaktigare för 24 veckors behandling och i kombination med ribavirin 800 mg dagligen. Totalt ingick endast 36 patienter infekterade med virus av genotyp 4 och resultaten är inkonklusiva. Här bör ändå behandling som vid genotyp 1 övervägas, då genotypen anses vara svårbehandlad.
Även om rekommendationen är att behandla också patienter med låg virus mängd av genotyp 1 i 48 veckor, är tilläggsvärdet av den förlängda behandlingstiden inte lika påtagligt som vid hög virusbelastning. Detta bör beaktas i det enskilda fallet då förlängd behandlingstid är förenat med ökade biverkningar.
Den rekommenderade dosen, 180 mikrog per vecka förefaller i monoterapi ge ett behandlingsresultat som inte avviker från dosen 135 mikrog per vecka. Den studie som medger en direkt jämförelse (NV 15496) är dock för liten för att utesluta en kliniskt relevant effekt skillnad, framförallt för patienter med svårbehandlad sjukdom. Då dokumentationen för dosen 180 mikrog per vecka är avsevärt mer omfattande och skillnaden avseende biverkningar är hanterbar rekommenderas den högre dosen såväl i kombinationsbehandling med ribavirin som vid monoterapi.
Den farmakokinetiska variationen i exponering mellan individer är mycket stor. Denna variation kan dock endast till en obetydlig del förklaras av variation i kroppsvikt. Ur farmakokinetisk synvinkel är därför dosjustering efter kroppsvikt inte meningsfull. Dock är hög kroppsvikt generellt kopplat till ett sämre behandlingsutfall. Faktorer utöver genotyp etc. som medger en individuellt optimerad dosering har ännu inte identifierats och dosering utgående från markörer för interferon aktivitet har inte studerats prospektivt.
För virus av genotyp 1 föreligger en effektskillnad när ribavirin 800 mg per dag jämförs med 1000/1200 mg. Det är därför möjligt att en intensifierad ribavirin behandling i kombination med individuellt optimerad Pegasys dosering skulle kunna leda till ett bättre behandlingsresultat, framförallt för patienter med hög virusmängd med virus av genotyp 1. Studiedata som stödjer denna hypotes saknas.
För patienter där virusnivån inte sjunkit med mer än 99% efter 3 månaders behandling är sannolikheten för bevarat virologiskt svar liten (<3-5%). Fortsatt behandling i syfte att uppnå bevarad virologisk remmission kan därför ifrågasättas. Detta är främst av intresse vid behandling av patienter infekterade med virus av genotyp 1 då vid genotyp 2 och 3 mer än 90% uppvisar virologiskt svar efter 3 månaders behandling.
Vid monoterapi med Pegasys förefaller frånvaro av viralt svar redan efter 48 timmar prediktera ett dåligt behandlingsresultat, men detta gäller inte vid kombinationsbehandling. Denna observation är därför främst av mekanistiskt intresse då kombinationsbehandling idag är helt dominerande.
Säkerhet
Som förväntat ser man i princip samma biverkningsmönster för Pegasys som för konventionellt interferon och frekvens och svårighetsgrad för de vanligaste biverkningarna är likartade.
Granulocytopeni grad 3 o 4 (Grad 3: 0.5 – <1.0x109/l; grad 4: < 0.5x109/l) förekommer dock mer frekvent vid Pegasys behandling. Vid kombinationsbehandling med ribavirin cirka 50% mot drygt 20%. I de kliniska studierna där dosen av Pegasys reducerades vid påtaglig neutropeni (<0.75x109/l) sågs dock ingen ökning av bakteriella infektioner. För doseringsanvisningar se Produktresumé.
Sannolikt är granulocytopenin uttryck såväl för redistribution som benmärgshämning och även trombocytopeni grad 2 o 3 (Grad 2: 50 - < 75 x 109/l; grad 3: 20 - < 50x109/l) är vanligare vid Pegasys behandling, kombinationsbehandling 15% mot 4%. Endast enstaka individer med trombocytopeni grad 4 har rapporterats. Skillnaderna mellan konventionellt interferon och Pegasys är som förväntat accentuerade hos patienter med underliggande cirrhos och ökad observans är motiverad.
I monoterapi ses neutropeni grad 3 o 4 något mer frekvent för Pegasys 180 mikrog (45%) än för 135 mikrog dosen (37%). I övrigt rapporterades inga skillnader.
CNS biverkningar, framförallt depression, tenderade att uppträda mindre frekvent vid Pegasys behandling jämfört med konventionellt interferon. Som förväntat uppträder de så kallade influensa liknande biverkningarna främst under de första månadernas behandling. Dag till dag variationen har dock inte studerats specifikt och betydelsen av en minskad fluktuation i interferonexponeringen vid Pegasys behandling jämfört med konventionellt interferon har inte belagts.
Behandlingstidens längd har betydelse för hur terapin tolereras och oberoende av ribavirin dos avbröt cirka 15% behandlingen på grund av biverkningar och 5% av patienterna valde att avbryta behandlingen i förtid av andra skäl i 48 veckors armarna jämfört med 5% respektive 1% i 24 veckors grupperna. Som förväntat var den högre ribavirin dosen associerad med mer påtaglig Hb reduktion och cirka 10% av patienterna i 48 veckors ribavirin 1000/1200 armen fick sin ribavirin dos permanent reducerad mot 2% i lågdos, 24 veckors armen.
Neutraliserande antikroppar förekommer i klart minskad frekvens jämfört med konventionellt interferon alfa 2a, cirka 3% mot 15%. Hos patienter behandlade med konventionellt interferon sågs också en association mellan dessa antikroppar och neutraliserad interferonaktivitet mätt som normalisering av granulocytnivån. Motsvarande koppling sågs inte hos de Pegasys behandlade patienter som utvecklat neutraliserande antikroppar och, som förväntat, då inte heller någon effekt på det terapeutiska svaret.
Jämförande studier med pegylerat interferon alfa 2b (PegIntron) finns inte, men påtagliga skillnader av betydelse för risk/nytta profilen dem emellan är osannolika. De lokala, injektionsrelaterade biverkningarna förefaller vara mer frekvent förekommande vid behandling med pegylerat interferon alfa 2b, medan hematologiska biverkningar, framförallt trombocytopeni, förfaller vanligare för Pegasys. För patienter med underliggande cirrhos eller avancerad fibros är dokumentationen för Pegasys i monoterapi mer omfattande, men framförallt har ett differentierat förhållningssätt med avseende på behandlingstidens längd och dos av ribavirin i relation till virusgenotyp dokumenterats för Pegasys.
Referenser
1. Roche data on file
2. Zeuzem S, et al NEJM 2000; 343 (23): 1666-1672
3. Heathcote E.J, et al. NEJM 2000; 343 (23): 1673-1680
4. Fried M.W, et al. NEJM 2002; 347 (13): 975-982
5. Roche data on file