PegIntron

Sammanfattning

PegIntron, pegylerat interferon alfa-2b, används för behandling av verifierad kronisk hepatit C hos vuxna. PegIntron är en ny form av interferon alfa-2b (IFN) med längre halveringstid än konventionellt IFN vilket medför att det kan ges en gång per vecka. Substansen har utvärderats i två pivotala studier, i den ena som monoterapi, där rekommenderad dos fastställdes och i den andra i kombination med ribavirin.
PegIntron och ribavirin i kombination är förstahandsval vid behandling av hepatit C eftersom det virologiska behandlingsresultatet är bättre än vid monoterapi. Vid kombinationsbehandling med PegIntron i högdos (1,5 m g/kg) + ribavirin (800 mg) i 48 veckor fick nära hälften av patienterna med genotyp 1 bestående behandlingssvar, vilket var signifikant bättre än behandling med IntronA och ribavirin (30%). Det virologiska svaret var knappt 90% vid genotyp 2 och 3 och behandling med högdos PegIntron i kombinationsbehandling, vilket var likvärdigt med IntronA och lågdos PegIntron (0,5 m g/kg).

Studier för att utvärdera 24 veckors behandling vid genotyp 2 och 3 med PegIntron och ribavirin pågår. Under behandling bör förekomst av virus RNA kontrolleras efter 24 veckor och vid kvarstående HCV-RNA bör avbrytande av behandlingen övervägas. Det saknas säkra kliniska data för att bedöma värdet av positivt HCV-RNA vid vecka 12 för utfallet av behandlingen.

Biverkningsprofilen är i huvudsak densamma för PegIntron som för IntronA med influensaliknande symtom men också psykiatriska besvär som sömnsvårigheter och depression. Leukopeni, anemi eller trombocytopeni kan kräva dosjustering.

Läkemedelsverkets värdering

PegIntron är ett värdefullt tillskott till behandlingen av hepatit C, och ger i kombination med ribavirin signifikant bättre läkningsfrekvens än konventionellt interferon alfa 2b hos patienter med genotyp 1. För patienter med hepatit C och genotyp 2 och 3 är läkningsfrekvensen inte signifikant bättre vid behandling med PegIntron och ribavirin men möjligheten att dosera interferon en gång per vecka, i stället för tre gånger, innebär för de flesta patienter en fördelaktigare behandlingsstrategi utan att biverkningarna ökar.

Indikationer

PegIntron är indicerat för behandling av vuxna patienter med histologiskt verifierad kronisk hepatit C med förhöjda transaminasvärden utan leverdekompensation och som är serumpositiva för HCV-RNA eller anti-HCV.

Bästa sättet att använda PegIntron vid denna indikation är i kombination med ribavirin.

Kombinationen är indicerad för tidigare obehandlade patienter såväl som för patienter som tidigare svarat på interferon alfa monoterapi (med normalisering av ALAT vid behandlingens slut) men som därefter fått recidiv.

Interferon monoterapi, inklusive PegIntron, är huvudsakligen indicerat vid intolerans av eller kontraindikation för ribavirin.

Rekommenderad dos

PegIntron ska ges som subkutan injektion en gång per vecka. Dosen är beroende av om PegIntron ges som monoterapi eller i kombination med ribavirin. Som monoterapi ges PegIntron 0,5 eller 1,0 µg/kg/vecka.

Vid kombinationsterapi ges dosen PegIntron 1,5 µg/kg/vecka tillsammans med ribavirin-kapslar. Dosen ribavirin baseras på patientens kroppsvikt. Dygnsdosen ribavirin ska delas i två doser per dag och tas tillsammans med föda.

Ribavirindos baserad på vikt

Behandlingstid

Behandling rekommenderas att pågå minst sex månader i enlighet med resultat från befintliga studier. I de studier där patienterna behandlades i 12 månader, var det osannolikt att patienter som var HCV-RNA positiva efter sex månaders behandling skulle uppvisa kvarstående virologiskt behandlingssvar sex månader efter avslutad behandling.

Av detta skäl bör behandling avbrytas efter sex månader om patienten är HCV-RNA-positiv då.

Genotyp 1: Patienter som är HCV-RNA negativa efter sex månaders behandling ska fortsätta behandlingen i ytterligare sex månader.

Genotyp 2 och 3: Avgörande för om behandlingen ska förlängas till 12 månader vid negativt HCV-RNA efter sex månaders behandling bör baseras på ytterligare prognostiska markörer såsom ålder (>40 år), manligt kön, fibrosgrad.

Vid PegIntron monoterapi bör patienter som är HCV-RNA negativa efter sex månaders behandling, behandlas ytterligare sex månader.

Farmaci och farmakodynamik

PegIntron är ett kovalent konjugat av rekombinant interferon alfa-2b och monometoxi-polyetylen glykol (PEG). Rekombinant interferon alfa-2b, som produceras av en klon av E.coli, fås att reagera med PEG och formas därvid till långa kedjor av monopegylerat interferon med en molekylvikt av 31,300 Dalton. Såväl in vitro som in vivo studier visar att interferon alfa-2b är den biologiskt aktiva substansen i PegIntron.

PegIntrons farmakodynamiska effekt har utvärderats i en studie på friska personer som fått stigande enkeldoser av PegIntron. Förändringar i kroppstemperatur och koncentrationen av effektorproteiner såsom neopterin och 2´5´-oligoadenylat syntetas (2´5´-OAS) undersöktes liksom antalet vita och neutrofila blodkroppar. En "mild" dosrelaterad temperaturhöjning och en dosrelaterad neopterinökning kunde påvisas. Sänkningen av neutrofila granulocyter och leucocyter fyra veckor efter behandlingsstart korrelerade till dosen PegIntron.

Farmakokinetik

PegIntron uppvisar långsam absorption med maximala serumnivåer efter 15-44 timmar som kvarstår i upp till 48-72 timmar efter administrering. Halveringstiden är ungefär 40 timmar vilket är signifikant förlängd jämfört med opegylerad interferon. Exponeringen ökar proportionellt med ökande dos. Man ser en signifikant högre ackumulering av PegIntron-nivåer i serum efter upprepad dosering än vad som kan förväntas av singeldosdata.

PegIntron kan depegyleras till fritt interferon alfa-2b och det är oklart i vilken omfattning detta sker. Den biologiska aktiviteten av den pegylerade isomeren är kvalitativt jämförbar men svagare än fritt interferon alfa-2b. Mekanismerna för PegIntrons eliminering är inte helt klarlagda, men utsöndring via njurarna står för minst 30% av elimineringen. PegIntron interagerar ej med ribavirin. Inga andra in vivo interaktionsstudier har genomförts, men det är sannolikt att PegIntron uppvisar liknande interaktionsmönster som opegylerad interferon, som till exempel ger en höjning av teofyllinhalterna vid samtidig administrering.

Eftersom clearance av PegIntron är reducerad hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion ska patienter med kreatininclearance = 50 ml/minut inte behandlas med PegIntron. Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion bör övervakas noggrant på grund av en uttalad intraindividuell variation och deras veckodos av PegIntron bör reduceras om det är medicinskt motiverat. Farmakokinetiken för PegIntron påverkas inte av ålder.

Klinik

Bakgrund

Under 1990-talet började man IFN-behandla patienter med kronisk hepatit C. Behandlingsresultaten var från början dåliga med kvarstående virologiskt behandlingssvar hos endast 15-20% av patienterna. 1998 publicerades samtidigt två studier där man använt kombinationen IFN och ribavirin under 48 veckors behandling. Man kunde visa att behandlingsresultaten för genotyp 2 och 3 var överlägsna de för genotyp 1. Resultatet för genotyp 1 var fortfarande lågt, 10-30% av patienterna hade ett kvarstående negativt HCV-RNA sex månader efter avslutad behandling. Patienter med genotyp 2 och 3 hade däremot ett kvarstående negativt HCV-RNA sex månader efter avslutad behandling på över 60%. Nästa steg i behandlingsutvecklingen föreligger nu då man introducerat pegylerat interferon alfa-2b, PegIntron, i kombination med ribavirin.

Klinisk effekt

Två randomiserade dubbelblinda multicenterstudier totalt omfattande 2749 patienter, ligger till grund för godkännandet av PegIntron (1,2). I den första studien behandlades 1219 tidigare obehandlade patienter med kronisk hepatit C (1) och i den andra studien (2) behandlades 1530 tidigare obehandlade patienter med kronisk hepatit C, förhöjt ALAT och biopsiverifierad hepatit under 48 veckor.
Primär utvärderingsvariabel var negativt HCV-RNA, mätt med PCR-metod, sex månader efter avslutad behandling. Vidare bedömdes den histologiska förändringen med avseende på inflammation och fibros hos leverbiopsier tagna före och efter behandlingen.

Monoterapistudie med PegIntron

I den första studien behandlades 1219 tidigare obehandlade patienter med kronisk hepatit C under 48 veckor med PegIntron monoterapi (0,5, 1,0 alternativt 1,5 µg/kg/vecka) eller med IntronA 3 MU 3 ggr/v som monoterapi. Sextio procent av patienterna var män och cirka 90% kaukasier. Två tredjedelar av patienterna hade genotyp 1, 11% och 17% hade genotyp 2 respektive genotyp 3. Tio procent av patienterna hade levercirrhos. Det förelåg inga stora skillnader mellan de olika behandlingsgrupperna (1).

Monoterapistudien/virologiskt behandlingsresultat

(1) c 2-test 

Monoterapistudien visar att det bestående virologiska svaret var signifikant bättre vid PegIntron-behandling än vid IFN-behandling. Vidare visades att det virologiska resultatet vid avslutad behandling var bäst i den grupp av patienter som behandlats med den högsta PegIntron dosen (1,5 µg/kg/vecka). Vid analys sex månader efter avslutad behandling (kvarstående virologiskt behandlingssvar) var emellertid resultaten för 1 µg/kg/vecka och 1,5 µg/kg /vecka likvärda.

Kombinationsbehandlingsstudie med PegIntron och ribavirin

I den efterföljande kombinationsstudien (PegIntron + ribavirin) baserades dosvalet av PegIntron (1,5 µg/kg/vecka) på terapiresultatet vid avslutad behandling i monoterapistudien. Kombinationsbehandlingsstudien, som inkluderade 1530 behandlingsnaiva patienter med kronisk hepatit C, bestod av tre behandlingsgrupper.

De tre grupperna behandlades enligt följande:

1. PegIntron (1,5µg/kg/vecka) + ribavirin (800 mg/dag).
2. PegIntron (1,5µg/kg/vecka i fyra veckor, därefter 0,5µg/kg/vecka i 44 veckor) + ribavirin. 
3. IntronA 3 miljoner enheter tre gånger per vecka + ribavirin.

I de två sista grupperna doserades ribavirin efter kroppsvikt enligt följande:

• Kroppsvikt <75 kg: Ribavirin 1000 mg/dag.
• Kroppsvikt >75 kg: Ribavirin 1200 mg/dag.

Drygt 60% av patienterna var män och medelåldern var 43-44 år, överenstämmighet förelåg mellan behandlingsgrupperna. Genotyp 1 förelåg hos 68% av patienterna i varje grupp, 29% och 3% utgjordes av genotyp 2+3 respektive genotyp 4+5+6. Knappt 70% av patienterna i varje grupp hade låg virusmängd. Cirka 28-30% av patienterna hade en leverbiopsibild förenlig med avancerad fibros.

Kombinationsbehandlingsstudien/virologiskt behandlingsresultat

(1) Fisher´s exakta test.

Med högdos PegIntron (1,5 ug/kg/vecka) uppnådde över 40% bestående terapisvar vig genotyp 1, vilket var signifikant bättre resultat än vid behandling med lågdos PegIntron eller med konventionellt IFN.

Vid en retrospektiv analys av virologiskt svar i förhållande till ribavirindos kunde man visa att den grupp av patienter som erhållit ribavirin >10,6 mg/kg/dygn hade ett signifikant bättre virologiskt svar än de som fått en lägre dos (se tabell).

Dos ribavirin och andel patienter med kvarstående virologiskt terapisvar

Detta resultat är grunden till rekommendationen att ribavirin sannolikt bör ges i dosen 11 mg/kg.

I hitintills avslutade studier med PegIntron och ribavirin har endast 48 veckors behandling utvärderats. Pågående studier evaluerar om 24 veckors behandling kan vara tillräckligt vid genotyp 1 med låg virusmängd och vid genotyp 2 och 3.

Tidigare studier har indikerat att om HCV-RNA fortfarande är positivt vid vecka 24 är sannolikheten för kvarstående behandlingssvar mycket liten (3,4).

I kombinationsbehandlingsstudien med PegIntron + ribavirin bekräftas detta resultat då endast en av de 403 patienter som var HCV-RNA positiva efter halva behandlingstiden uppnådde ett kvarstående behandlingssvar (2). Tidigare rekommendation att avbryta behandlingen om positivt HCV-RNA föreligger efter 24 veckors behandlingstid kvarstår således tills vidare (2,3,4). Emellertid pågår studier där en bedömning av tid till HCV-RNA negativitet ställs i relation till behandlingsresultat. Dessa studier kan leda till en förändring av nuvarande rekommendationer.

Säkerhet

Säkerheten hos PegIntron har utvärderats i de två ovan angivna studierna där man givit PegIntron som monoterapi i den ena studien och i kombination med ribavirin i den andra (1,2). Totalt ingår drygt 2700 patienter i säkerhetsuppföljningen.
Biverkningsprofilen hos PegIntron var likartad den vid behandling med IFN förutom att fler lokala reaktioner vid injektionsstället (vanligen på buken) rapporterades.
Influensaliknande besvär med feber var vanligare vid PegIntron-behandling (45%) än vid Introna-behandling (33%).

Psykiska biverkningar var vanliga men suicid som rapporterats i tidigare studier, förekom inte i PegIntronstudierna. Omkring 1/3 av alla patienter, oavsett behandlingsregim utvecklade depressionssymtom.

Neutropeni av den grad att det ledde till dosreduktion, var dubbelt så vanligt (18%) bland patienter som fick högdos PegIntron jämfört med de andra två grupperna i kombinationsstudien. Anemi sågs som förväntat vid ribavirinbehandling, men ingen ökad frekvens observerades vid högdos PegIntron och ribavirin. Omkring 10% i varje grupp i kombinationsstudien måste reducera ribavirindosen på grund av anemiutveckling (Hb<100g/l) men mycket få behövde avbryta behandlingen (Hb<85g/l). Patienter med känd kardiovaskulär sjukdom bör övervakas noga så att inte anemiutveckling leder till försämring med utveckling av dekompensation och arytmi. Initialt EKG och vid behov EKG-kontroller bedöms vara av värde för dessa patienter.

Risk/nytta analys

PegIntron är ett värdefullt tillskott till behandlingen av hepatit C med för de flesta patienter fördelaktigare behandlingsstrategi. Det bestående virologiska behandlingssvaret för patienter med genotyp 2 och 3 var 80% efter 48 veckors behandling med PegIntron och ribavirin.

Preliminära data talar för att dosen PegIntron (1,0 ug/kg/vecka) i kombination med ribavirin sannolikt räcker för dessa patienter. Studier pågår för att belysa möjligheten av kortare behandlingstid för patienter med genotyp 2 och 3.
Behandlingen av patienter med genotyp 1 är fortfarande problematisk. Trots 48 veckors kombinationsbehandling med PegIntron i högdos (1,5µg/kg/vecka) och ribavirin nåddes positivt behandlingsresultat endast hos drygt 40% av patienterna (2).

Behandlingsresultaten som uppnåtts vid behandling med PegIntron och ribavirin av hepatit C är de hitintills bästa, men ytterligare förbättringar är önskvärda i synnerhet för genotyp 1.

Behandling med PegIntron och ribavirin är för flertalet patienter behäftad med uttalade biverkningar. En noggrann bedömning av behandlingsindikationer, patientens vilja och förmåga att fullfölja behandlingen samt sannolikheten för tillfredställande behandlingsresultat är därför nödvändig och ska i varje enskilt fall vägas mot de båda läkemedlens biverkningsprofil. Vidare ska behandlingen skötas på klinik där det finns erfarenhet av hepatitbehandling.

Litteratur

1. Lindsay K, Trepo C, Heintges T, Shiffman M, Gordon S, Hoefs J et al. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2 b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2001;34 (2):395-403.
2. Manns M, McHutchison J, Gordon S, Rustgi V, Shiffman M, Reindollar R et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C. Lancet 2001;358:958-65.
3. McHutchison J, Gordon S, Schiff ER, Shiffman M, Lee WM et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment of hepatitis C. New Engl J Med 1998;339:1485-92.
4. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk G et al. Randomised trial of interferon alfa-2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alfa-2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic hepatitis C. Lancet 1998;352:1426-32.