Pedea (ibuprofen)

Sammanfattning

Pedea (ibuprofen som injektionsvätska) har godkänts för behandling av hemodynamiskt signifikant, öppetstående ductus arteriosus hos nyfödda spädbarn med en gestationsålder under 34 veckor.

Dokumentationen talar för att behandling med ibuprofen ger samma effekt på slutningen av ductus, cirka 70 %, som indometacin. Indometacin är inte godkänt för denna indikation men har ändå använts under cirka 30 år. Fördelen jämfört med indometacin är att Pedea medför mindre risk för njurpåverkan.

Läkemedlet har status som särläkemedel (orphan drug).

Läkemedelsverkets värdering

Pedea är det första läkemedlet som har godkänts för att behandla prematura barn med öppetstående ductus arteriosus. Läkemedlet är ett värdefullt tillskott genom mindre njurpåverkan än det kliniskt hittills använda alternativet indometacin men med samma effekt på stängningen av ductus arteriosus.

Godkänd indikation

Pedea är indicerat för behandling av hemodynamiskt signifikant, öppetstående ductus arteriosus hos nyfödda spädbarn med en gestationsålder under 34 veckor.

Klinik

Bakgrund

Sedan länge har indometacin använts för att sluta ett öppetstående ductus arteriosus (patent ductus arteriosus, PDA) hos för tidigt födda barn.

Pedea innehåller den aktiva substansen ibuprofen. Läkemedlet är avsett för intravenös injektion och har nu godkänts ”för behandling av hemodynamiskt signifikant, öppetstående ductus arteriosus hos nyfödda spädbarn med en gestationsålder under 34 veckor”.

Till grund för godkännandet ligger två kliniska studier på prematura barn med öppetstående ductus arteriosus, samt en sammanställning av sex publicerade studier i en meta-analys.

Klinisk effekt

I en dos-effektstudie (1) ingick sammanlagt 20 barn. Studien visade att med en laddningsdos på 15 mg/kg kroppsvikt följt av 7,5 mg/kg+7,5 mg/kg stängdes ductus hos tio av elva barn och när laddningsdosen var 10 mg/kg kroppsvikt följt av 5 mg/kg+5 mg/kg stängdes ductus hos sex av åtta. Den något högre dosen var alltså att föredra ur effektsynpunkt, men eftersom denna medförde högre frekvens njurbiverkningar föredrogs 10 mg/kg (5 mg/kg+5 mg/kg).

I en dubbelblind och placebokontrollerad studie (2) jämfördes andelen barn, som behövde kirurgisk intervention efter att antingen ha fått ibuprofen profylaktiskt eller efter en kurativ behandling. Prematura barn med en gestationell ålder på mindre än 28 veckors kunde delta, de skulle dessutom inkluderas innan de blivit mer än sex timmar gamla. Dessa randomiserades till ibuprofen 10 mg/kg (5 mg/kg+5 mg/kg) eller placebo.

Ekokardiografi gjordes först tredje dagen post partum och sedan upprepades undersökningen dag 7, 14, 21 och vid utskrivning. Öppen, kurativ, behandling med ibuprofen kunde sättas in efter vissa kriterier, tidigast då resultaten av den första ekokardiografiska undersökningen förelåg, dvs. tidigast tre dagar efter förlossningen.

Studien var komplicerad och avbröts i förtid efter att tre barn drabbats av hypoxisk pulmonell hypertension i anslutning till administrering av laddningsdosen. Det då inkluderade antalet barn motsvarade ungefär 60 % av det planerade antalet. Resultaten av studien framgår av följande tabell I.

Tabell I. Effektutfall (antal barn) i studien

(* PCA=post conceptual age)
 
Två förhållandevis stora jämförande studier mot indometacin inkluderande barn med respiratory distress syndrome och ekokardiografiskt verifierad PDA har genomförts. Studierna ingår i nedanstående meta-analyser.

I den ena (3) randomiserades 74 barn till behandling med indometacin (tre doser om0,2 mg/kg med 12 timmars intervall) och 74 med ibuprofen (10 mg/kg samt 5 mg/kg efter 24 och 48 timmar). Gestationell ålder var 24 till 32 veckor. Ekokardiografi upprepades inom 24 timmar efter sista dosen. Om denna undersökning fortfarande visade PDA gavs rescue-behandling med indometacin och om denna inte gav önskat resultat genomfördes kirurgisk ligering av ductus. Primär slutning av ductus skedde hos 66 respektive 70 % (ns).

I den andra stora studien (4) randomiserades 81 och 94 barn till behandling med indometacin respektive ibuprofen dag två till tre enligt ovan. Gestationell ålder var 23 till 34 veckor. Primär slutning skedde hos 69 respektive 73 % (ns).

Till stöd för ansökan hade också en meta-analys (5) omfattande sex studier lämnats in. I samtliga dessa jämfördes indometacin med ibuprofen. Båda läkemedlen uppvisade samma effekt, 71,8 respektive 74,1 % vad gäller stängning av ductus arteriosus.

I Cochrane Library återfinns en systematisk review (6) avseende jämförande studier för behandling av PDA med ibuprofen och indometacin. Meta-analysen inkluderade åtta studier med 509 patienter vilka inkluderades efter två till fyra dagar post partum.

Primärt effektmått var bristande slutning av ductus efter en eller tre doser av ibuprofen respektive indometacin. Relativ risk var 0,92 (95 % konfidensintervall 0,69-1,22). Det förelåg inte heller någon signifikant skillnad avseende tidig eller sen mortalitet.

Säkerhetsvärdering

Den aktuella patientgruppen löper stor risk för allvarliga komplikationer, vilket framgår av nedanstående sammanställning av de oönskade händelser som rapporterats från den placebokontrollerade studien (2). Det framkom i denna studie att ibuprofen inte bör ges under de första sex timmarna efter förlossningen eftersom den pulmonella vaskulära resistansen är fysiologiskt förhöjde med åtföljande ökad risk för hypoxisk pulmonell hypertension.

Tabell II. Oönskade händelser i den placebokontrollerade studien.

I de två stora randomiserade behandlingsstudierna (3,4) förekom oliguri oftare i indometacingrupperna än i ibuprofengrupperna, 19 respektive 7 % (p=0,03) och 15 respektive 1 % (p=0,017).

Tabell III. Utfall avseende några oönskade händelser enligt Cochranemeta-analysen vid jämförelse av behandling med ibuprofen och med indometacin.

Slutsats

De båda meta-analyserna talar således för att behandling med ibuprofen ger samma effekt på slutning av en öppetstående ductus som indometacin, men medför mindre risk för njurpåverkan.

Litteratur

1-2, 5. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad litteratur.
3. van Overmeire B, Smets K, Lecoutere D, et al. A comparison of ibuprofen and indomethacin for the closure of patent ductus arteriosus. N Engl J Med 2000;343:674–81.
4. Lago P, Bettiol T, Salvadori S, et al. Safety and efficacy of ibuprofen versus indomethacin in preterm infants treated for patent ductus arteriosus: a randomised controlled trial. Eur J Pediatr 2002;161:202–7.
6. Ohlsson A, Walia R, Shah S. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art.No.:CD003481.DOI: 10.1002/14651858.CD003481.