Panretin (alitretinoin)

Sammanfattning

Kaposi sarkom (KS), orsakat av humant herpesvirus typ 8 (HHV-8), utgör den vanligaste tumörformen hos patienter med AIDS och har ett mer aggressivt förlopp jämfört med klassisk KS (också associerad till HHV-8). Klassisk KS förekommer vanligen hos äldre män utan samtidig immundefekt. Behandlingsmöjligheter finns i form av strålbehandling eller interferon. Vid utbredd sjukdom kan kemoterapi med liposomalt antracyklin vara indicerat.

Effekten av Panretin (alitretinoin; 9-cis-retinoic acid) i gelform som ett alternativ vid lokalbehandling har undersökts i fas I-III-studier på patienter med AIDS och KS. I de två fas III- studier applicerades gelen eller vehikel två gånger dagligen, med ökning till max fyra gånger/dag, under 12 veckor. Vid analys visades det att gelen i bägge studier var signifikant mer effektiv (svarsfrekvens ökade med 17% enheter respektive 30% enheter). Nästan alla behandlingssvar var dock partiella. Lokala biverkningar förekom vilket ledde till dosminskning men bara till ett fåtal behandlingsavbrott.

Godkännandedatum den 11 oktober 2000 (via den centrala proceduren).

Läkemedelsverkets värdering

Panretin utgör ett alternativ till lokal strålbehandling av kutan KS. Några jämförande studier med strålbehandling finns inte men troligen är strålbehandlig effektivare. Behandling med Panretin är därför indicerad först när lokal strålbehandling bedömes olämplig.

Verksam beståndsdel

Alitretinoin 0,1. Den aktiva beståndsdelen alitretinoin (9-cis-retinoinsyra) är strukturellt besläktad med A-vitamin tretinoin (all-trans-retinoinsyra) och isotretinoin (13-cis-retinoinsyra). Substansen är svårlöslig i vatten och har låg löslighet i alkohol. Alitretinoin har inga asymmetriska kol och föreligger i preparatet som en 9-cis isomer.

Indikation

Panretin gel är indicerad för behandling av kutana lesioner hos patienter med AIDS-relaterat Kaposis sarkom (KS) när:

• Lesionerna inte är ulcererade eller lymfödematösa
• Behandling av visceral KS inte erfordras
• Lesionerna inte svarar på systemisk antiretroviral terapi 
• Strålbehandling eller kemoterapi är olämpligt

Dosering

Panretin gel skall initialt appliceras två gånger dagligen. Applikation av gel på normal hud samt på öron eller slemhinnor bör undvikas. Med två veckors intervall kan dosen successivt ökas till tre och sedan fyra gånger dagligen. Om ingen effekt på en lesion har erhållits efter 12 veckor avbryts behandlingen. Om lokal reaktion utvecklas rekommenderas dosreduktion.

Kvinnor, barn och ungdomar

Säkerhet och effekt har inte studerats i dessa grupper.

Klinik

Bakgrund

Kaposi sarkom (KS) beskrevs ursprungligen som en kliniskt ganska beskedlig tumör med förekomst framför allt i centrala Afrika. När AIDS etablerades som sjukdomsentitet blev det klarlagt att KS var den vanligaste tumören hos HIV-infekterade patienter och att KS här uppvisar ett mer aggressivt sjukdomsförlopp. KS kan vara den första manifestationen av en HIV-infektion och kan uppträda redan vid normala nivåer av CD4 men vid sänkningar, liksom vid opportunistiska infektioner, förändras den kliniska bilden i en mer aggressiv riktning. Det har visats att ett virus, Humant Herpes Virus typ 8 (HHV-8), är inkorporerat i tumörcellerna och, i analogi med Epstein-Barr virus som orsakar B-cellslymfom hos immunsupprimerade och organtransplanterade, anses det fastslaget att infektion med HHV–8 orsakar utvecklingen av KS.

Behandling kan ges lokalt med strålbehandling, där engångsdoser på 8-12 Gy ger en sammanlagd svarsfrekvens på 85%. Intralesionella injektioner med interferon (1-3 milj IU) har givits med god effekt (1). Vid mer utbredd sjukdom eller visceralt engagemang har kemoterapi givits, ofta i form av kombinationer med adriamycin, bleomycin och velbe. Hos patienter med AIDS har förbättrad svarsfrekvens och mindre toxicitet rapporterats när liposomalt antracyklin har jämförts med ABV (2). Intensifierad antiviral behandling mot HIV har också visats vara effektiv (3).

Klinisk effekt

Pantretin har studerats i nio fas I-II-studier där sammanlagt 115 patienter inkluderades. Vidare genomfördes två randomiserade, placebokontrollerade och blindade studier på sammanlagt 402 patienter.
I alla studier var inklusionskriterierna: biopsiverifierad KS, ålder >18 år och känd HIV-infektion.

Resultat

I fas I-II-studierna studerades lämplig styrka på gelen samt responsfrekvens. På varje patient utvaldes ett antal lesioner som behandlades och ett antal obehandlade lesioner som fick utgöra kontroll. Man fann här att av sammanlagt 758 behandlade lesioner gick 144 i komplett (CR) eller partiell (PR) remission – det vill säga en total svarsfrekvens på 19%. Av 264 obehandlade svarade sammanlagt 25 (total svarsfrekvens 10%).

Två placebokontrollerade fas III-studier presenterades vid ansökan – L1057T-31 (4) och ALRT1057-503 (5).

I L1057T-31 inkluderades sammanlagt 268 patienter, 134 i vardera arm, för initialt 12-veckors behandling. Applikationsfrekvens var initialt två/dag men ökades upp till fyra om möjligt. Om progressiv sjukdom inträffade under de första 12 veckorna flyttades patienter över till den andra gruppen utan att man tog reda på vilken arm patienten hade randomiserats till. Vid denna cross-over gjordes nya mätningar av indexlesionerna. Efter 12 veckor erbjöds alla aktiv behandling.

I ALRT 1057-503 randomiserades sammanlagt 134 patienter, varav 62 randomiserades till aktiv substans och 72 till placebo. Vid progression före vecka 12 och till alla efter 12 veckor erbjöds aktiv behandling.
Primär effektvariabel var bästa sammanlagda respons under den blindade delen av studien:

CR (komplett remission) definierades som totalt försvinnande av alla behandlade lesioner.

PR (partiell remission) definierades som endera av följande: =50% minskning av sammanlagd yta av lesionerna eller =50% minskning i antalet upphöjda lesioner eller =75% minskning av nodulära lesioner till makulära lesioner eller plaque.

Tabell III - Effektivitet L1057T-31

* = En patient i aktiv grupp och ingen i placebogrupp bedömdes som CR.

I subgruppsanalys visades responssiffrorna vara högre för de patienter som tog extra A-vitamin. Detta gällde i lika hög grad de patienter som randomiserats till placebo.

Efter 12 veckor fortsatte 184 patienter med aktiv behandling i den öppna fasen. Sammanlagd responsfrekvens/patient blev totalt 3% CR och 56% PR. Bedömt per lesion erhöll 29% av patienterna CR i minst en lesion (varav 9% erhöll CR i mer än fyra lesioner), 60% erhöll PR i minst en lesion (varav 36% erhöll PR i mer än fyra lesioner).

I syfte att belysa lämplig duration av terapi analyserades olika aspekter på tid till respons. För 558 responderande lesioner var median tid till respons 18 veckor, och 90% av responderande lesioner hade gjort detta vecka 22. Hos de som responderat efter en första behandlingsperiod på 12 veckor analyserades också tid till CR för individuella lesioner. 16% av de lesioner som gick i CR hade gjort detta efter 12 veckor medan resterande del nådde CR med en median behandlingstid på 24 veckor.

Effektivitet ALRT1057-503/4

 * = En patient i aktiv grupp och ingen i placebogrupp bedömdes som CR.

Studien avbröts i förtid på grund av tydliga skillnader i effektivitet. Efter 12 veckor fortsatte 99 patienter (41 med aktiv behandling och 58 med placebo) med öppen behandling. Sammanlagd responsfrekvens hos dessa blev 4% CR och 40% PR. Bedömt per lesion erhöll 30% av patienterna CR i minst en lesion (varav 6% erhöll CR i mer än fyra lesioner), 61% erhöll PR i minst en lesion (varav 23% erhöll PR i mer än fyra lesioner).

Farmakodynamik och farmakokinetik

Alitretinoin (9-cis-retinoic acid) förekommer naturligt som deriverat från vitamin A. En annat derivat, all-trans-retinoic acid, ATRA, används vid behandling av akut promyelocytleukemi där utmognad av leukemicellen stimuleras. ATRA och 13-cis-RA har också uppvisat resultat vid behandling av cancer i huvud/halsområdet. Verkningsmekanismen för alitretinoin är inte känd, men hämning av proliferation, apoptosinduktion eller stimulering av cellmognad har föreslagits.

I sex av nio fas I-II-studier mättes alitretinoin i plasma efter topikal applikation av gelen. Man kunde inte någon gång detektera högre nivåer än normalvärden, och i en stor andel av proverna låg halten alitretinoin under nedre detektionsgräns. Man såg heller ingen korrelation mellan antal lesioner, applikationsfrekvens eller gelstyrka och plasmakoncentrationer.

Säkerhetsvärdering

Antalet patienter som upphörde med behandling var totalt 8%. Majoriteten gjorde detta på grund av utslag (erytem, dermatit, fjällning), som förekom i en frekvens av 66% i behandlingsgruppen och 11% i kontrollgruppen. Inga allvarliga biverkningar noterades.

Litteratur

1. Antman K and Chang Y. Kaposi´s sarcoma. New England J Med April 6, 342(14):1027-38;2000.
2. Northfelt DW et al. Pegylated-liposomal doxorubicin versus doxorubicin, bleomycin, and vincristine in the treatment of AIDS-related Kaposi's sarcoma: results of a randomized phaseIII clinical trial. J Clin Oncol jul 16(7):2445-51;1998.
3. Wit FW et al. Regression of AIDS-related Kaposi´s sarcoma associated with clearance of human herpesevirus-8 from peripheral blood mononuclear cells following initiation of antiretroviral therapy. AIDS 12:218-9;1998.
4. Walmsley S et al. Treatment of AIDS-related cutaneous Kaposi´s sarcoma with topical alitretinoin (9-cis-retinoic acid) gel. Panretin Gel North American Study Group. J Acquir Immune Defic Syndr Nov 1,22(3):235-46;1999.
5. Av företaget tillhandahållen information.