Oxis Turbuhaler (formoterol)

Sammanfattning

Oxis Turbuhaler innehåller formoterol, en uttalat selektiv och potent beta2-receptoragonist med lång effektduration. Formoterol ingår också i tidigare godkända Foradil. Medlet är avsett att användas för lindring av bronkobstruktivitet då inhalationssteroider inte givit tillräcklig effekt.

Lägsta effektiva dos är 6 µg. I kliniska studier har effekten av doserna 6, 12 och 24 µg x 2 utvärderats. Jämfört med både placebo och terbutalininhalation ses hos vuxna patienter med stabil astma en statistiskt säkerställd effekt på PEF, symtompoäng och behov av tilläggsmedicinering. Emellertid har det varit svårt att påvisa någon kliniskt relevant förbättring vid regelbunden behandling, vilket kan förklaras av att de studerade patienterna haft måttligt uttalade besvär och därför skattat sina symtom lågt i de använda skattningsskalorna.

Biverkningarna är desamma som ses vid behandling med andra beta2-agonister, dvs huvudvärk, tremor, hjärtklappning. De förekommer ofta, men är relativt sällan orsak till behandlingsavbrott.

Studier på barn finns ej redovisade liksom ej heller på patienter med svårare eller instabil astma. Man bör uppmärksamma att uppmätta och angivna doser är olika.

Läkemedelsverkets värdering

Behandlingen av astma bör primärt inriktas på den underliggande inflammatoriska processen i luftvägarna och utformas så att patienten hålls symtomfri på lägsta möjliga dos av inhalationssteroider.

Om patienten, trots optimal antiinflammatorisk behandling, inte kan hållas symtomfri rekommenderas tillägg av beta2-agonister. Oxis Turbuhaler kan då utgöra ett värdefullt sådant tillägg till patienter med stabil astma, när en längre effekt än vad som erhålles av kortverkande beta2-agonister är önskvärd, t ex för patienter med nattliga astmabesvär. Dosering en gång per dygn rekommenderas, om symtomen uppträder under en begränsad del av dygnet.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen, formoterol, är en selektiv beta2-stimulerare, som är strukturellt besläktad med till exempel fenoterol och salbutamol. Formoterol är kiral och föreligger som ett racemat som utgörs av (R,R)- och (S,S)-enantiomererna. Fumaratsaltet av formoterol har låg löslighet i neutrala vattenlösningar, medan lösligheten är högre i basiska och högst i sura vattenlösningar.

Indikationer

Bronkobstruktiva symtom vid bronkialastma. Oxis Turbuhaler kan ges för lindring av bronkobstruktivitet när behandling med kortikosteroider ej givit tillräcklig effekt.

Klinik

Studierna har utförts på vuxna patienter med en måttligt uttalad stabil astma. De allra flesta patienter har samtidigt behandlats med inhalationskortikosteroider. Effekt och biverkningar har ej studerats hos patienter med svår eller instabil astma.

I inledande dos-effektstudier som omfattar cirka 90 patienter, har ett klart dos-responsförhållande dokumenterats med FEV1. Effekten av 3 µg skiljer sig inte statistiskt signifikant från placeboeffekten två timmar efter dos. Maximal bronkdilaterande effekt inträder snabbare med Oxis Turbuhaler än med salmeterol Diskhaler 50 µg mätt som medelökning av FEV1, men efter två timmar ses ingen skillnad i effektens storlek eller durationen. Dos-effektrelationen vid upprepad dosering har studerats i en fyra veckor lång placebokontrollerad studie, där man avsåg identifiera den lägsta möjliga dos som, given två gånger dagligen, klart skilde sig från placebo. 6 µg-dosen visade sig göra detta och var ej mindre effektiv än 12 µg. Däremot sågs en dosrelaterad ökning av antalet biverkningar. Huvudvärk och tremor var vanligt i högsta dosgruppen, 24 µg, där också tre fall med näsblod uppträdde.

Effekten av Oxis Turbuhaler har undersökts i tre jämförande, dubbelblinda, placebokontrollerade studier. I den första gavs Oxis Turbuhaler 6 µg x 2, terbutalin (Bricanyl Turbuhaler) 0,5 mg x 4 eller placebo under tre månader till sammanlagt knappt 400 patienter. Effekten utvärderades med mätning av PEF-värden (morgon, före nästa dos). Oxis Turbuhaler visade sig vara statistiskt signifikant bättre än placebo och terbutalin, men den kliniskt mätbara skillnaden var liten. Tolv timmar efter dosintag sågs en större kvarvarande medeleffekt med 18 L/minut i jämförelse med placebo. Den basala lungfunktionen mätt som FEV1 och FVC förbättrades ej med regelbunden behandling med Oxis Turbuhaler 6 µg x 2. En liknande tremånadersstudie har utförts med dosen 12 µg x 2. 343 patienter ingick och 5, 14 respektive 15 slutade pga försämrad astma i Oxisgruppen respektive terbutalin- och placebogrupperna. Inte heller med denna dos kunde en förbättring av den basala lungfunktionen upptäckas. Den subjektiva förbättringen mätt med hjälp av symtompoäng och som behov av tilläggsmedicinering var liten. Oxis Turbuhaler 12 µg gav dock en statistiskt signifikant större förbättring än terbutalin och placebo även i denna studie. Den tredje studien jämför 24 µg x 2 med placebo under sex månader. Effekten utvärderades med PEF samt förändringar av totala astmasymtompoängen. Dessutom mättes behov av tilläggsmedicinering, som utgjordes av terbutalin Turbuhaler 0,25 mg.

PEF förbättrades signifikant i Oxisgruppen, men den uppmätta ökningen var blygsam, cirka 7%. Totalpoängen beträffande symtom var i medeltal 3,7 i Oxisgruppen under run-in-perioden och 2,5 under behandlingsperioden (summan av sju symtom; max 21 poäng). Motsvarande värden i placebogruppen var 3,6 respektive 3,2. En förbättring av lungfunktionen, mätt som FEV1 men ej som FVC, sågs i denna studie. Samma antal patienter i båda grupperna måste ges tillägg av perorala kortikosteroider under behandlingen, 32 respektive 33 stycken. Tilläggsinhalation av terbutalin var i Oxisgruppen under dagtid i medeltal 0,9 och för placebo 1,8. På natten krävdes i medeltal 0,6 respektive 1,3 inhalationer.

Farmakodynamik

Hos friska frivilliga orsakar formoterol en dosberoende sänkning av kalium i plasma och denna är inverst korrelerad till en förlängning av QTC-intervallet vid EKG-undersökning. Det är visat att tolerans avseende detta fenomen uppträder inom fyra dagar vid fortsatt behandling. Toleransutveckling avseende den bronkdilaterande effekten har undersökts i en studie där Oxis Turbuhaler doserades 6 µg x 2. Någon nedreglering kunde inte ses av beta2-receptorfunktionen när effekten på bronkmuskeltonus utvärderades. Effekten av upprepad behandling med Oxis Turbuhaler på beta2-receptorfunktionen i aktivt kontraherad bronkmuskel har inte presenterats. De kliniska studierna har emellertid visat att en minskad bronkiell muskeltonus bibehålls vid långtidsbehandling av stabil astma.

Säkerhetsvärdering

I de kliniska studierna har sammanlagt närmare 800 patienter behandlats med Oxis Turbuhaler och 159 har behandlats i åtminstone två år. Biverkningar är vanliga. Med doserna 12 och 24 µg två gånger dagligen ses statistiskt signifikant fler biverkningar än med placebo. Huvudvärk uppträder ofta, men är också ett vanligt fynd i placebogruppen. Tremor uppträder i 2, 4 respektive 12% i de olika dosgrupperna samt i 5% i terbutalingruppen, men ej i placebogruppen.

Litteratur

Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.