Novonorm (repaglinid)

Sammanfattning

Novonorm innehåller som aktiv substans repaglinid som är en insulinsekretagog med delvis annorlunda cellulär verkningsmekanism än sulfonylureapreparatens. Repaglinid har kort anslagstid och kortare effektduration än hittills tillgängliga medel. Indikationen är typ 2-diabetes, som tillägg till dietbehandling. Novonorm skall administreras före måltid, som regel tre gånger dagligen och har studerats i monoterapi och i kombinationsterapi med metformin.

I ettårsstudier hade Novonorm likartad effekt på metabolisk kontroll, mätt som HbA1c, som glibenklamid och glikliacid. Det finns inga tecken på att Novonorm gynnsamt påverkar incidensen av sekundär terapisvikt vid typ 2-diabetes eller att preparatet är ett alternativ vid otillräcklig effekt av sulfonylureapreparat. Säkerhetsprofilen bedöms jämförbar med den hos sulfonylureapreparat. Någon säker fördel av Novonorm vad beträffar incidensen av hypoglykemi under behandling har ej kunnat påvisas.

Läkemedelsverkets värdering

Novonorm bedöms inte tillföra något väsentligt nytt till terapiarsenalen för behandling av typ 2-diabetes.

Verksam beståndsdel

Repaglinid

Den verksamma beståndsdelen, repaglinid, är ett bensoesyraderivat som saknar strukturell likhet med tidigare registrerade preparat för peroral behandling av icke insulinberoende diabetes mellitus. Repaglinid är kiral och föreligger som (S)-enantiomeren i Novonorm. Substansen är olöslig i neutrala vattenlösningar, svårlöslig i sura och basiska vattenlösningar, men löslig respektive något löslig i metanol och acetonitril. Formuleringen är en tablett utformad för att erhålla optimal upplösningshastighet.

Indikationer

Behandling av patienter med typ 2-diabetes (icke insulinberoende diabetes, NIDDM), vars hyperglykemi ej längre kan kontrolleras tillfredsställande med diet, viktreduktion och motion. Repaglinid kan också användas i kombination med metformin till typ 2-diabetespatienter, när enbart metformin inte givit tillfredsställande metabol kontroll.

Dosering

Doseringen är individuell. Repaglinid skall intas före måltid, som regel tre gånger dagligen. Rekommenderad startdos är 0,5 mg, till patienter som går över från annat peroralt antidiabetikum 1 mg. Dostitrering kan göras med en till två veckors mellanrum. Högsta rekommenderade engångsdos är 4 mg och dygnsdosen skall ej överskrida 16 mg.

Försiktighet vid dostitrering tillråds vid nedsatt njurfunktion samt till svaga eller undernärda patienter.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Se produktresumé.

Klinik

Bakgrund

Vikten av god metabolisk kontroll vid typ 2-diabetes har belysts i nyligen publicerade studier (1, 2).

Klinisk effekt

De kliniska studierna inkluderade patienter med typ 2-diabetes som tidigare behandlats med diet, med eller utan tillägg av perorala antidiabetesmedel. Alla studier använde förändring från utgångsvärdet i HbA1c och fasteblodsocker som primära effektvariabler.

I placebokontrollerade dostiteringsstudier under upp till tre månader utvärderades doser av repaglinid mellan 0,25 mg och 8 mg tre gånger dagligen. Alla doser hade statistiskt signifikant effekt gentemot placebo. Dosen 0,5 mg bedömdes som den lägsta dosen med kliniskt relevant effekt och någon säker ytterligare vinst sågs inte vid ökning från 4 mg till 8 mg. Den genomsnittliga effekten av repaglinid på HbA1c, fasteblodsocker och postprandialt blodsocker, jämfört med utgångsvärdet, var -0,6%, -1,5 mmol/l och -2,6 mmol/l.

Fem jämförande ettårsstudier utfördes enligt ett gemensamt protokoll (3) och med dosintervallet 0,5-4 mg tre gånger dagligen före huvudmåltiderna. En åtta veckors dostitreringsperiod följdes av tolv månaders underhållsbehandling. Totalt inkluderades 1 796 patienter (repaglinid: 1 209; glibenklamid: 407; glipizid: 81; glikliacid: 99). Cirka 20% av repaglinidbehandlade patienter fick den lägsta dosen, 0,5 mg x 3, medan cirka 50% upptitrerades till maximal dos, 4 mg x 3.

I alla studierna försämrades den metaboliska kontrollen, mätt som medel-HbA1c, gradvis under studietiden, både för patienter behandlade med repaglinid och för patienter behandlade med jämförelsepreparaten. Effekten av repaglinid var likvärdig den av glibenklamid och glikliacid enligt de uppställda ekvivalenskriterierna. I den studie som jämförde repaglinid med glipizid noterades statistiskt signifikant mindre ökning av medel HbA1c med repaglinid.

Subgruppsanalyser visade, som förväntat, bäst effekt av repaglinid hos patienter som tidigare behandlats med enbart diet. Överlag uppnåddes acceptabel metabolisk kontroll (HbA1c <7,5%), hos 46% av studerade patienter.

I tillägg till ovannämnda studier utvärderades effekten av kombinationsbehandling med repaglinid och metformin under sex månader till 82 patienter, som inte uppnått adekvat kontroll med metformin i monoterapi. Repaglinid plus metformin visades ha åtminstone additiv effekt på HbA1c, jämfört med monoterapi med repaglinid eller metformin.

Säkerhetsvärdering

Totalt exponerades 1 563 patienter för repaglinid i de kliniska prövningarna, motsvarande 1 205 behandlingsår. Cirka 25% av patienterna var äldre än 65 år, men repaglinid har inte studerats hos patienter över 75 års ålder. I de jämförande ettårsstudierna drogs 20-44% av randomiserade patienter tillbaka i förtid, huvudsakligen beroende på bristande effekt. Säkerhetsprofilen hos repaglinid bedöms jämförbar med den hos sulfonylurepreparat.

I fas III-studierna rapporterades hypoglykemi för 16% av patienter behandlade med repaglinid. Motsvarande siffror för glibenklamid, glipizid och glikliacid var 20%, 19% och 15%. Det fanns icke-signifikanta trender till lägre frekvens av svåra hypoglykemier och nattliga hypoglykemier med repaglinid, jämfört med sulfonylureapreparaten.

Litteratur

1. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.
2. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.
3. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.