Novantrone (mitoxantron) - ny indikation

Sammanfattning

Novantrone innehåller mitoxantron, som sedan tidigare finns registrerat för behandling av bröstcancer, non-Hodgkins lymfom och akut myeloisk leukemi. På basen av en randomiserad multicenterstudie omfattande 161 patienter och resultaten från fyra understödjande studier har indikationen nu utvidgats till att även omfatta smärta relaterad till avancerad hormonrefraktär prostatacancer då etablerad smärtbehandling är otillräcklig eller olämplig.

I den registreringsavgörande studien observerades att 29% av patienterna som behandlades med mitoxantron 12 mg/m2 var tredje vecka i kombination med 5 mg prednison två gånger dagligen erfor smärtlindring jämfört med 12% vid behandling med prednison enbart. Också avseende vissa livskvalitets- och symtomvariabler var kombinationen bättre. Ingen överlevnadsskillnad noterades.

Läkemedelsverkets värdering

Mitoxantron i kombination med prednison är ett användbart behandlingsalternativ vid smärta vid avancerad hormonrefraktär prostatacancer då sedvanlig palliativ terapi ej fungerar.

Verksam beståndsdel

Mitoxantron är ett antracendionderivat som anses utöva sin antitumorala effekt genom interaktion med topoisomeras II, vilket leder till DNA-strängsbrott och apoptotisk celldöd. Partiell korsresistens föreligger med antracyklinerna.

Indikation

Avancerad bröstcancer, maligna non-Hodgkins lymfom, akut myeloisk leukemi, smärta relaterad till avancerad hormonrefraktär prostatacancer då etablerad smärtbehandling är otillräcklig eller olämplig.

Klinik

Bakgrund

Mitoxantron är sedan tidigare godkänt för behandling av avancerad bröstcancer, non-Hodgkins lymfom och akut myeloisk leukemi. Det indikationstillägg som är föremål för denna monografi rör effekten på smärta vid hormonrefraktär avancerad prostatacancer.

Klinisk effekt

Som stöd för indikationen smärta vid avancerad hormonrefraktär prostatacancer föreligger en randomiserad registreringsavgörande studie och fyra understödjande studier.

Den avgörande studien var en kanadensisk randomiserad multicenterstudie (1), som inkluderade 161 patienter med hormonrefraktär prostatacancer utan tidigare cytostatikabehandling. Åttio patienter randomiserades till 5 mg prednison x 2 (P-gruppen) och 81 patienter till samma dos prednison samt 12 mg/m2 mitoxantron var tredje vecka (MP-gruppen). Primär studievariabel var förbättrad smärtkontroll utan samtidigt ökad analgetikakonsumtion, medan duration av smärteffekten, överlevnad, förändring av livskvalitet och tumörrespons var sekundära effektvariabler.

Smärta mättes med en 6-gradig skala och en smärtlindrande effekt definierades som en minst 2-gradig förbättring utan ökat analgetikabehov eller, vid smärta endast grad 1, fullständig smärtfrihet. Sjukdomsprogress definierades som minst en enhets ökad smärta, mer än 25% ökad analgetikakonsumtion, användning av radioterapi eller tumörtillväxt mätt med PSA. Livskvalitet mättes med EORTC Q-30 formulär och symtom skattades med linjär-analogskalor.

Behandlingsgrupperna var välbalanserade avseende prognosfaktorer. Genomsnittsåldern var 67 respektive 69 år i P- och MP-grupperna och majoriteten av patienterna var i gott allmäntillstånd och hade låg smärtintensitet, dvs hade smärta grad 1-2. Medianantalet behandlingscykler med mitoxantron var 6.

Smärtlindrande effekt uppnåddes av 29% av patienterna i MP-gruppen jämfört med 12% i P-gruppen (P=0,011). Effekt sågs oberoende av initial smärtnivå. När responskriteriet utvidgades till att även omfatta minskat analgetikabehov med minst 50% vid kvarstående smärtintensitet var responsfraktionerna 38 respektive 21% (P=0,025). Tid till sjukdomsprogress definierat som ovan var 131 och 69 dagar i MP- respektive P-gruppen. Tumörrespons följdes inte systematiskt, men respons definierat som PSA-minskning på minst 50% för patienter med mätresultat var 38 och 13% i MP- respektive P-gruppen. Livskvalitet och symtommätningarna visade förbättringar i båda studiegrupperna, men MP-gruppen förbättrades signifikant mer avseende smärta, stämningsläge och förstoppning.

I indikationsdokumentationen ingick ytterligare fyra studier, som ger ett visst stöd för indikationsutvidgningen. I en randomiserad multicenterstudie (2) ingick 242 patienter med hormonrefraktär prostatacancer och undersöktes avseende överlevnad vid behandling med mitoxantron 14 mg/m2 var tredje vecka samt hydrokortison 40 mg dagligen eller hydrokortison enbart. Ingen överlevnadsskillnad noterades, men man noterade icke-signifikant tendens till högre antitumoral effekt mätt som PSA-minskning samt längre tid till progress för mitoxantron/hydrokortisongruppen jämfört med hydrokortison enbart. I tre små fas II-studier observerades smärtrespons hos 33-45% av patienterna på mitoxantronbaserad behandling (3, 4).

Säkerhet

Som förväntat var kombinationen mitoxantron/steroid mer toxisk än steroid enbart. I den pivotala studien avled elva patienter inom 30 dagar från senaste behandlingstillfället med mitoxantron, samtliga utom en relaterat till sjukdomsprogress. Högst cirka 6% av dödsfallen under pågående studie bedömdes inte vara relaterade till tumörprogress. Bland allvarliga biverkningar var infektion, kardiomyopati, dyspné och hjärtsvikt vanligare för kombinationen, dock utan att någon incidens översteg 5% i den pivotala studien. Sju patienter i MP-gruppen uppvisade hjärttoxicitet, dominerat av svikt, vid kumulativ mitoxantrondos om 82-212 mg/m2. Incidensen av neutropen feber var 9% i MP-gruppen. För övrig icke-allvarlig toxicitet noterades högre incidenser för framför allt illamående, trötthet, håravfall, nedsatt aptit, dyspné och nagelförändringar jämfört med steroid enbart. Grad ¾-toxicitet för neutrofiler sågs hos 82% av patienterna i MP-gruppen. Baserat på den möjligt ökade risken för kardiell toxicitet hos prostatacancerpatienterna rekommenderas kontroll av hjärtfunktionen redan vid en kumulativ dos av 120 mg/m2.

Litteratur

1. Tannock I et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: A Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996;14:1756-64.
2. Kantoff PW, Conaway M, Winer E et al. Hydrocortisone (HC) with or without mitoxantrone (M) in patients (pts) with hormone refractory prostate cancer (HRPC): Preliminary results from a prospective randomized Cancer and leukemia Group B study (9182) comparing chemotherapy to best supportive care. J Clin Oncol 1996;14:1748. Abstract 2013.
3. Moore MJ et al. Use of palliative end points to evaluate the effects of mitoxantrone and low-dose prednisone in patients with hormonally resistant prostate cancer. J Clin Oncol 1994;12:689-94.
4. Av tillverkaren tillhandahållen, ej publicerad dokumentation.