Nootropil (piracetam) - ny indikation

Sammanfattning

Piracetam är en substans som strukturellt är ett derivat av GABA. I kliniska studier ger behandling med piracetam en minskning av myoklonier, dvs snabba, ofrivilliga muskelryckningar av skiftande genes. Effekten av piracetam är bäst på den typ av myoklonier som har kortikalt ursprung. Det är inte känt hur piracetam utövar sin effekt. Initialt ges piracetam i en dos av 7,2 g/dag och därefter höjs dosen successivt tills man ser en förbättring av patientens kliniska tillstånd. Den maximala dosen är 24 g/dag uppdelad på 2-3 dostillfällen. De vanligaste biverkningarna har varit viktökning, insomnia och huvudvärk samt CNS-relaterade biverkningar (hyperkinesier, nervositet, somnolens och depression).

Läkemedelsverkets värdering

Vid indikationen kortikal myoklonus utgör piracetam ett alternativ till andra behandlingsmöjligheter, främst valproat och klonazepam. Jämförande studier mot andra behandlingsalternativ har ej utförts, varför en värdering av nyttan i förhållande till sådana ej kan göras.

Verksam beståndsdel

Piracetam är lättlöslig i vatten. Substansen är inte hygroskopisk och uppvisar en god stabilitet. Piracetam är inte optiskt aktiv.

Indikation

Kortikal myoklonus.

Klinik

Bakgrund

Myoklonier utgörs av avgränsade, snabba, ofrivillliga muskelryckningar. Termen är ett samlingsnamn för likartade rörelser som kan ha helt olika och till väsentlig del oklar patofysiologi. Myoklonier kan förekomma vid metabolisk påverkan av CNS (t ex uremisk och hepatisk encefalopati) och vid strukturella skador i cerebrala cortex, i hjärnstammen eller i ryggmärgen. Myoklonier ses även vid encefalopatier av utbredd omfattning, t ex infektiös och postinfektiös encefalit, subakut skleroserande panencefalit och vid Creutzfeldt-Jakobs sjukdom. Myoklonier förekommer också vid vissa epilepsiformer som juvenil myoklonisk epilepsi och progressiv myoklonusepilepsi. Myoklonus kan alltså ses som ett symtom vid flera neurologiska sjukdomar, men eftersom alla dessa sjukdomar är mycket sällsynta är det totala antalet patienter som lider av myoklonus litet.

Myoklonus kan indelas i kortikal eller subkortikal beroende på från vilken del av hjärnan som myoklonus utgår. Med hjälp av neurofysiologiska undersökningsmetoder (EMG, EEG) kan myoklonier separeras från andra tillstånd och olika former av myoklonus kan särskiljas. Vid vissa sjukdomstillstånd är myoklonus alltid av kortikalt ursprung (t ex epileptisk myoklonus, symtomatisk myoklonus vid Creutzfeldt-Jakobs sjukdom och vissa inlagringssjukdomar). Piracetam har funnits i kliniskt bruk sedan mer än 20 år och är registrerat i ett flertal länder. De godkända indikationerna varierar mellan länderna och innefattar bland annat behandling av myoklonier samt kognitiva störningar. För symtomatisk behandling av myoklonus har utöver piracetam främst antiepileptika använts (valproat, klonazepam, primidon) (1).

Klinisk effekt

Som framgår ovan utgör myoklonier ett sällsynt tillstånd, och den kliniska dokumentationen baseras på ett totalt sett litet antal patienter. Två placebokontrollerade, dubbelblinda studier innefattande 39 patienter har utförts. Därutöver finns tre öppna studier med sammanlagt 68 patienter och 62 fallrapporter (2).

Den största öppna studien utfördes av Obeso et al. (3), som studerade 40 patienter med olika typer av myoklonus. Piracetam gavs i doser på 18-24 g/dag som monoterapi eller som tillägg till annan medicinering mot myoklonier (främst klonazepam, valproat eller primidon) under minimum två veckor. Sexton av 40 patienter (40%) förbättrades av piracetam och nio patienter (22,5%) tog fortfarande piracetam efter fyra år. Piracetam hade dålig effekt mot myoklonus av subkortikalt ursprung, men vid kortikalt utlöst myoklonus sågs effekt hos 76% av patienterna.

Den första av de placebokontrollerade studierna (4) var dubbelblind och av cross-over- design. Alla patienter utom en som deltog i studien hade neurofysiologiskt påvisad kortikal myoklonus. Endast de patienter som svarade på piracetam under en öppen run-in-period randomiserades till piracetam eller placebo. Tjugoen patienter deltog i den placebo-kontrollerade delen av studien och erhöll piracetam i doser på 2,4-16,8 g/dag under två veckor eller placebo. Nitton av 21 patienter tog även andra läkemedel mot myoklonier inkluderande klonazepam, primidon och valproat. Primär effektvariabel var en sammansatt poängskala för gradering av myoklonierna. Med skalan bedömdes myokloniernas typ, frekvens och svårighetsgrad inom åtta regioner av kroppen. Dessutom utvärderades motorisk funktion, handstil, funktionell nedsättning samt undersökarens globala intryck av myoklonus och patientens egen värdering av myoklonus. En statistiskt signifikant förbättring sågs för fem av sex olika deltester vid behandling med piracetam. Den sammanvägda summeringen av de olika deltesterna var också signifikant bättre för piracetam än för placebo. Piracetam medförde även en betydande förbättring av olika ADL-funktioner.

Den andra kontrollerade studien (5) var en cross-over-studie som innefattade 18 patienter med den baltiska typen av progressiv myoklonusepilepsi (en form av kortikal myoklonus). Piracetam i en dygnsdos på 9,6 g, 16,8 g eller 24 g jämfördes med placebo. Behandlingstid var två veckor med placebo och två veckor med piracetam. Alla patienter behandlades med valproat, och alla utom en tog även klonazepam. Primär effektvariabel var samma poängskala för gradering av myoklonierna som användes i föregående studie. En kliniskt relevant och statistiskt signfikant förbättring med avseende på en vägd summering av de olika deltesterna sågs med piracetam 24 g/dag. För de olika deltesterna kunde man påvisa ett linjärt dos-effektsamband. Med dosen 24 g/dag sågs en statistiskt signifikant förbättring för deltesterna motorisk funktion, funktionell nedsättning samt globalt intryck av myoklonus för undersökare och patient. För alla tre doserna av piracetam sågs en statistiskt signifikant förbättring på deltestet funktionell nedsättning.

Farmakodynamik

Patofysiologin för myoklonus är inte helt känd, ej heller hur piracetam utövar sin effekt.

Piracetams exakta verkningsmekanism är inte känd. Piracetam anses ha neuroprotektiva egenskaper som utövas genom preparatets effekt på cellmembranet. Piracetam kan påvisas i fosfolipidernas polära del, och detta antas återställa membranassocierade cellfunktioner som ATP-produktion, neurotransmission och "secondary messenger"-aktivitet. Piracetam är strukturellt ett GABA-derivat som klassificeras under NO6B, Psykostimulantia och Nootropika (ATC-WHO).

Farmakokinetik

Absorption

Efter oral administration absorberas piracetam snabbt och nästan fullständigt från mag-tarmkanalen. I djurstudier minskade absorptionen något efter födointag. Biotillgängligheten är ungefär 100 % vid oralt intag. Den maximala koncentrationen uppnås inom 1,5 timmar i blod och efter 2 till 8 timmar i ryggmärgsvätska.

Distribution

Distributionsvolymen är ca 0,7 l/kg. Piracetam är inte bundet till plasma-proteiner. Piracetam diffunderar till alla vävnader, passerar blod-hjärnbarriären, placentan och membran som används vid njurdialys.

Piracetam anrikas i hjärnbarken (frontala, parietala och occipitala loberna), lillhjärnbarken och i de basala ganglierna.

Metabolism

Piracetam metaboliseras varken hos djur eller människor.

Elimination

Piracetam elimineras snabbt via njurarna.

Elimination via njurarna är nästan total (mer än 95 %) efter 30 timmar. Halveringstiden, som är beroende av njurfunktionen, varierar från 4 till 6 timmar hos unga och friska vuxna. Njureliminationen av piracetam hos friska frivilliga ligger på 81 ml/min.

Säkerhetsvärdering

I placebokontrollerade studier som utförts på indikationer godkända i andra länder (totalt 83 studier) har cirka 2 700 patienter fått piracetam, och cirka 2 600 placebo (4). I dessa studier var följande biverkningar signifikant vanligare med piracetam än med placebo: hyperkinesier (2% mot placebo 0,45%), viktsuppgång (1,4% mot placebo 0,42%), nervositet (1,2% mot placebo 0,19%), depression (0,84% mot placebo 0,23%) somnolens (0,98% mot placebo 0,23%). Därutöver förekommer huvudvärk och sömnsvårigheter som biverkning i en frekvens över 1/100. Plötsligt avbrytande av behandling med piracetam skall undvikas hos patienter med myoklonus, eftersom detta kan orsaka en ökning av myoklonus eller generaliserade kramper.

Den internationella postmarketing-erfarenheten med piracetam innefattar 1 870 miljoner dagliga standarddoser (SDD) i europeiska länder mellan 1987 and 1994 och 63 miljoner SDD mellan 1993 and 1994 i länder utanför Europa. Genom spontanrapportering inrapporterades 268 biverkningar. Den högsta prevalensen (n=32, 20,4%) hade biverkningar relaterade till cenrala eller perifera nervsystemet, och psykiska biverkningar (n=31, 19,7%). Därefter följde biverkningar från mag-tarmkanalen (n=21, 13,4%), och hudbiverkningar (n=20, 12,7%).

Litteratur

1. Obeso JA, Artieda J, Marsden CD. Differential clinical presentations of myoclonus. In: Parkinson's disease and movement disorders. Jankovic J, Tolosa E, eds. Williams & Wilkins, 1993;315-28.
2. Van Vleymen B, Van Zandijke M. Piracetam in the treatment of myoclonus: An overview. Acta Neurol Belg 1996;96:270-80.
3. Obeso JA, Artieda J, Quinn M, Rothwell JC, Luquin MR, Vaamonde J et al. Piracetam in the treatment of different types of myoclonus. Clin Neuropharmacol 1998;11:529-636.
4. Brown P, Steiger MJ, Thompson PD, Rothwell JC, Day BL, Salama M et al. Effectiveness of piracetam in cortical myoclonus. Movement disorders 1993;8:63-8.
5. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.