Nobligan (tramadol)

Sammanfattning

Nobligan är ett nytt analgetikum som innehåller tramadol. Tramadol är ett racemat. Den ena enantiomeren är en svag opioidagonist, medan den andra hämmar återupptaget av noradrenalin. Båda har dessutom en serotoninerg effekt. Medlets effekt och biverkningar har framför allt studerats i studier på postoperativa patienter, där effekten är något sämre än för morfin. Biverkningar är vanligt förekommande, men kan motverkas genom försiktig initial dosering. Effekt uppnås inom 20 respektive 60 minuter för intravenös och peroral administrering.

Läkemedelsverkets värdering

Vid behandling av måttligt intensiva smärtor förefaller tramadol i jämförelse med kombinationen paracetamol/kodein ge en liknande smärtlindring men fler biverkningar. Vid svåra smärtor är morfin att föredra. Eftersom tramadol orsakar färre fall av andningsdepression än morfin och potentialen för missbruk förefaller ringa kan det emellertid utgöra ett alternativ vid smärtbehandling.

Verksam beståndsdel

Den aktiva substansen, tramadolhydroklorid, är ej strukturellt relaterad till något i Sverige registrerat centralt verkande analgetikum. Substansen är kiral och används i form av ett racemat av två av de fyra möjliga stereoisomererna. Substansen är lättlöslig i vatten.

Indikationer

Måttlig till svår akut och kronisk smärta.

Klinisk effekt

Bakgrund

Vanligtvis behandlas smärtsymtom med två huvudtyper av läkemedel. Paracetamol, ASA och NSAID används ofta vid moderat smärta. Dessa medel används vid både akuta och kroniska smärttillstånd och även postoperativt.

Opioider används huvudsakligen vid starka smärtor. Effekten är bäst på nociceptiva smärtor (somatisk och visceral smärta), medan neurogena smärtor ofta lindras i mindre utsträckning. Dessa medel används vid akuta svåra smärtor, ofta postoperativt, och dessutom vid kroniska smärttillstånd hos till exempel patienter med avancerad cancersjukdom. Kombinationer av icke-opioider med tillägg av kodein/dextropropoxyfen används i stor utsträckning och med sådana kombinationer erhålls en kombinerad perifer- och centralverkande analgesi. Nackdelen med att använda opioider är, bortsett från den välkända tillvänjande effekten, också en andningsdepressiv effekt.

Effekt

Studier som utförts enligt GCP-standard visar på en effekt som är mindre uttalad än då morfin ges. Effekten sätter in inom 20 respektive 60 minuter för intravenös och oral administration. I en stor dubbelblind, randomiserad multicenterstudie vid 26 centra jämfördes intravenös tramadol med morfin på 523 patienter postoperativt (1). Dessa hade genomgått gastrointestinal och urogenital kirurgi. Initialt gavs 100 mg tramadol eller 5 mg morfin, varefter denna bolusdos kunde följas av 50 mg tramadol eller 5 mg morfin upp till en total dos av 250 respektive 20 mg under de första 90 minuterna. Hela studien varade 24 timmar, och under denna tid gavs maximalt 650 mg tramadol eller 60 mg morfin. Den primära effektvariabeln var smärtbedömning med VAS-metod vid 90 minuter, och resultatet visade att 72,6% av tramadolbehandlade och 81,2% av morfinbehandlade då inte hade någon eller endast lätt smärta. I den subpopulation som initialt angav svår smärta svarade 62,8% respektive 75,4% med en sänkning av minst 20 enheter på smärtskalan (0-100). Tiden i medeltal tills smärtlindring uppnåddes var 17 respektive 19 minuter för de tramadol- och morfinbehandlade. Medeldosen, som gavs under de första 90 minuterna, var cirka 200 respektive 15 mg. Studien visar således att effekten av intravenös tramadol är sämre än då morfin ges. Anslagstiden är lika.

I ytterligare en dubbelblind, randomiserad studie på 179 postoperativa patienter jämfördes tramadol med placebo och morfin intravenöst (2). Initialt gavs 100 mg tramadol, 10 mg morfin eller placebo. De patienter som uppnådde adekvat smärtlindring inom 30 minuter erhöll då en PCA-pump och tilläts självadministrering av 20 mg tramadol, 2 mg morfin eller placebo. Under de 24 timmar som studien pågick tilläts maximalt 1 000 mg tramadol eller 100 mg morfin. Som responders definierades de som erhöll både tidig och långvarig smärtlindring utvärderad med VAS-metod . 75% av de morfinbehandlade och 67,8 av de tramadolbehandlade bedömdes som responders mot 18,3% i placebogruppen. Vid en subgruppsanalys av patienter med svår smärta visade sig tramadol vara effektivt hos 50%. Betydligt fler, 69%, fick god effekt av morfin.

I ytterligare en studie på 47 patienter som hade genomgått ortopediska operationer gjordes en undersökning av dos-responsförhållandet (3). 47 patienter erhöll tramadol 50 mg initialt och kunde sedan följas av 25 mg i treminutersintervaller tills patienten kunde röra den opererade lemmen utan smärta. 90% av patienterna svarade inom drygt 19 minuter och ett dos-responsförhållande kunde verifieras.

Två välgjorda studier finns utförda där tramadol givits peroralt. I en studie på ortopediska postoperativa patienter ingick 144 personer, som fick antingen tramadol 50 mg eller 100 mg placebo eller paracetamol 1 000 mg + kodein 60 mg (4). Varje patient fick en enda dos, varefter man med VAS-metod mätte smärtintensiteten. Det var ingen väsentlig skillnad mellan tramadol 50 mg, 100 mg och placebo för någon av effektvariablerna. Kombinationen av paracetamol och kodein var signifikant mer effektiv, medan tramadol gav signifikant fler biverkningar i form av illamående och kräkningar. Slutligen föreligger en liten studie på patienter med stark cancersmärta, där tramadol jämförts med morfin (5). Tjugo patienter ingick i denna crossover-studie, där tramadol eller morfin titrerades individuellt. På dag 4, innan överkorsningen skedde, var tramadol och morfin lika effektiva, men under de första två dagarna gav tramadol en sämre analgesi. Fjorton respektive fyra patienter i tramadol- och morfingrupperna behövde tilläggsmedicinering under dag 1, medan motsvarande siffra dag 4 var åtta respektive sju. 45% av patienterna föredrog morfin, 15% tramadol och övriga uttryckte ingen bestämd önskan. Den dagliga medeldosen var 101±58 mg morfin eller 375±135 mg tramadol. Den vårdande personalen bedömde att morfin gav bättre smärtlindring.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Tramadol är en racemisk blandning av två enatiomerer med olika effekter på centrala nervsystemet. (+)-enantiomeren är huvudsakligen en svag opioidagonist, medan (-)-enantiomeren framför allt verkar hämmande på återupptaget på noradrenalin. Båda enantiomererna har en serotoninerg effekt, men i olika hög utsträckning. (+)-enantiomerens metabolit M1 (O-desmetyl-tramadol) har en betydligt starkare opioidagonistisk effekt än modersubstansen, men återfinns i låg koncentration i plasma. Enzymen CYP2D6 och CYP3A4 är inbegripna i bildandet av metaboliter. Potentiella metaboliska interaktioner är möjliga. Man har inte närmare studerat om CYP3A4-inhibitorer såsom t.ex. erytromycin och ketokonazol kan förorsaka potentiella interaktioner. Man bör emellertid vara uppmärksam på denna möjlighet.

Säkerhet

I studie nummer 2 rapporteras om fem fall av andningsdepression efter morfin, men icke efter tramadol och placebo. I övrigt var i denna studie biverkningsfrekvensen hög, 37% för morfin, 47% för tramadol och 25 för placebo. Den vanligaste biverkan var illamående och kräkningar. I studien där effekten och säkerheten jämfördes med paracetamol/kodeinkombination uppträdde illamående och kräkningar oftare efter tramadol. Yrsel förekom också. Dessa biverkningar är dosrelaterade. PMS-data ger ingen indikation om oväntade biverkningar, men det är oklart hur biverkningsdata insamlats. Enstaka fall av missbruk finns rapporterade, men missbrukspotentialen förefaller ringa; ett ställningstagande som delas av WHO (6).

Toxikologi

Den akuta toxiciteten för tramadol var låg och ingen skillnad noterades mellan enantiomererna jämfört med racematet. LD50 efter peroral administrering till råtta och mus var 300-350 mg/kg och efter intravenös tillförsel ungefär 50-60 mg/kg.

Subakuta och kroniska toxicitetsstudier har utförts på råtta (sex månader) och hund (tolv månader). Doser på 10 mg/kg och under gav inga centralnervösa effekter, men högre doser medförde en ökande mortalitet på råtta samt krampanfall och kräkningar på hund.

Reproduktionstoxikologiska studier har utförts på råtta och kanin. Toxicitet hos moderdjuren utan fostertoxisk eller teratogen påverkan på avkomman noterades vid höga doser (>50 mg/kg). Tramadol har undersökts på ett adekvat sätt avseende karcinogen potential och ger inte upphov till några mutagena eller tumörframkallande effekter.

Läkemedelsform

Nobligan finns som injektionsvätska 500 mg/ml och som kapslar 50 mg. För båda läkemedelsformerna är mängden tramadol angiven som hydrokloridsalt.

Lagringstid: Fem år för både kapslar och injektionsvätska.

Litteratur

1-5. Av tillverkaren tillhandahållen dokumentation.
6. 28 WHO Report on Drug Dependence, 1993.