Nexium (esomeprazol)

Sammanfattning

Esomeprazol är S-enantiomeren av racematet omeprazol. Godkända indikationer är:
Gastroesofageal refluxsjukdom (GERD)

• behandling av erosiv refluxesofagit
• långtidsbehandling efter läkning för att förebygga återfall av esofagit
• symtomatisk behandling av gastroesofageal refluxsjukdom (GERD)

I kombination med lämpliga antibiotika för eradikering av Helicobacter pylori och

• läkning av duodenalsår hos patienter infekterade med Helicobacter pylori
• förebyggande av återfall av peptiska sår hos patienter infekterade med Helicobacter pylori

Esomeprazol ger, vid mätning av 24 timmar-pH hos patienter och friska försökspersoner, en längre tid med pH över 4 (1-2 timmar) jämfört med samma dosering som omeprazol. Ett flertal stora kliniska studier har utförts (15 000 patienter). Effektfördelar jämfört med omeprazol, har endast kunnat dokumenteras i studier på erosiv refluxesofagit. Här visade esomeprazol 40 mg något högre utläkningsfrekvens än 20 mg omeprazol i två av tre studier. Någon jämförelse med omeprazol 40 mg har emellertid inte utförts. Esomeprazol har även dokumenterats för vid-behovsmedicinering av gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) och läkning av Helicobacter pylori-associerade duodenalsår med en veckas behandling. Liksom för omeprazol har man inte observerat några dosberoende biverkningar.

Läkemedelsverkets värdering

Esomeprazol är liksom övriga protonpumpshämmare ett effektivt läkemedel för behandling av syrarelaterade sjukdomar men har inte visats tillföra något nytt.

Verksam beståndsdel

Esomeprazol är en av de två isomererna, S-isomer och R-isomer som utgör racematet omeprazol.

Indikationer

Gastroesofageal refluxsjukdom (GERD)

• behandling av erosiv refluxesofagit
• långtidsbehandling efter läkning för att förebygga återfall av esofagit
• symtomatisk behandling av gastroesofageal refluxsjukdom (GERD)

I kombination med lämpliga antibiotika för eradikering av Helicobacter pylori och

• läkning av duodenalsår hos patienter infekterade med Helicobacter pylori
• förebyggande av återfall av peptiska sår hos patienter infekterade med Helicobacter pylori

Dosering

Gastroesofageal refluxsjukdom (GERD)

• Erosiv refluxesofagit 40 mg en gång dagligen i 4 veckor. I de fall där esofagiten inte läkt eller där symtom kvarstår rekommenderas ytterligare 4 veckors behandling.
• Långtidsbehandling efter läkning för att förebygga återfall av esofagit 20 mg en gång dagligen.
• Symtomatisk behandling av gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) 20 mg en gång dagligen till patienter, som ej har esofagit. Om symtomen kvarstår efter 4 veckors behandling, rekommenderas vidare utredning. När symtomen försvunnit kan patienten själv kontrollera eventuella återkommande symtom med 20 mg en gång dagligen vid behov.

I kombination med lämpliga antibiotika för eradikering av Helicobacter pylori och

• läkning av duodenalsår hos patienter infekterade med Helicobacter pylori
• förebyggande av återfall av peptiska sår hos patienter infekterade med Helicobacter pylori. NEXIUM 20 mg ges tillsammans med amoxicillin 1 g och klaritromycin 500 mg 2 gånger dagligen under 7 dagar.

Barn

Nexium skall inte ges till barn eftersom erfarenhet av behandling av barn saknas.

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom erfarenheten med esomeprazol är begränsad vid behandling av patienter med starkt nedsatt njurfunktion, bör sådana patienter behandlas med försiktighet. (Se sektion 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Dosjustering är inte nödvändig för patienter med mild till måttlig nedsättning av leverfunktionen. För patienter med gravt nedsatt leverfunktion bör dosen 20 mg inte överskridas. (Se sektion 5.2)

Äldre

Dosjustering är inte nödvändig hos äldre patienter.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Esomeprazol är en av de två isomererna, som utgör racematet omeprazol.
Liksom R-isomeren elimineras esomeprazol genom levermetabolism som katalyseras framförallt genom det polymorfa enzymet CYP 2C19 men till viss del även av CYP 3A4. Cirka 1-2 % av befolkningen är långsamma metaboliserare och saknar fungerande CYP 2C19 enzym. Emellertid bidrar enzymet CYP 3A4 mer till metabolismen av S-formen än R-formen och detta förefaller resultera i att skillnader i plasmanivåer mellan snabba och långsamma metaboliserare är mindre än för omeprazol. Vid upprepad dosering får de långsamma metaboliserarna i medeltal dubbelt så höga plasmakoncentrationer som de snabba metaboliserarna.

Halveringstiden för elimineringen är ca 1 timme för snabba metaboliserare och 2.5 timmar för långsamma metaboliserare. Biotillgängligheten är dosberoende vilket medför att plasmakoncentrationerna ökar mer än proportionellt vid en dosökning. Någon tendens till ackumulation kan inte ses. Exponeringen är något högre hos kvinnor och hos patienter med nedsatt leverfunktion. För patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion bör dosen 20 mg användas. Esomeprazol hämmar cytokrom P450 enzymet CYP2C19. Om esomeprazol kombineras med läkemedel som metaboliseras av detta enzym kan dosen av dessa läkemedel behöva reduceras. Några interaktioner med läkemedel som metaboliseras av andra cytokrom P450 enzym har inte observerats.

De ovanstående farmakokinetiska skillnaderna mellan de två enantiomererna leder till att efter dosering med 20 mg av S-enantiomeren, esomeprazol, nås ca 65 % högre plasmanivåer av esomeprazol än de sammanlagda nivåer man erhåller av S- och R-enantiomererna efter 20 mg omeprazol.

Genom sin högre exponering hos snabba metaboliserare resulterar detta i en något större syrahämmande effekt jämfört med omeprazol vid samma dosering. Nedanstående tabell visar procentuella andelen patienter med pH >4 i minst 8, 12 respektive 16 timmar efter 5 dagars upprepad dosering av 20 och 40 mg esomeprazol och 20 och 40 mg omeprazol.

Klinik

Refluxesofagit

I fyra studier har effekten av esomeprazol 20 och/eller 40 mg dagligen under 4-8 veckor jämförts med omeprazol 20 mg vid läkning av refluxesofagit graderad enligt Los Angeles grad A-D där grad A representerar den lättare formen och grad D den svåraste formen av refluxesofagit med erosioner och ulcerationer (B1, B2, B3, B15). Totalt inkluderades 1960, 1148, 1176 och 2425 patienter i ITT analyserna av dessa studier. Läkningen i de enskilda studierna var jämförbar för esomeprazol 20 mg och omeprazol 20 mg, men statistiskt signifikant bättre för 40 mg i två av tre studier jämfört med omeprazole 20 mg (se tabell nedan).

Jämfört med Losec 20 mg: *** < 0.001 ** = 0.01 *=0.05

Effekten på symptom såsom sura uppstötningar, halsbränna, sväljningssvårigheter och magsmärtor skiljde sig enbart marginellt mellan esomeprazol 40 och 20 mg och omeprazole 20 mg och var ej genomgående statistiskt säkerställd. Esofagit av grad B, C och D läkte signifikant bättre med den högre styrkan och dessa resultat har legat bakom valet av dosen 40 mg vid läkning av refluxesofagit. Någon jämförelse med omeprazol 40 mg, som idag rekommenderas vid behandling av svårare slemhinneskador (ej svarat på annan behandling) har emellertid inte utförts.

Långtidsbehandling efter läkning för att förebygga återfall av esofagit

I två studier har man undersökt effekten av esomeprazol 10, 20 och 40 mg för underhållsbehandling (6 månader) efter läkning av refluxesofagit (B4, B5). Totalt inkluderades 375 respektive 318 patienter i dessa två studier. Studierna visade att läkning kunde bibehållas under dessa sex månader hos majoriteten av patienterna som behandlades med 20 och 40 mg, och att det inte var någon skillnad i effekt mellan dessa två styrkor. Däremot gav 10 mg sämre effekt varför dosrekommendationen för underhållsbehandling är 20 mg dagligen.

Symtomatisk behandling av gastroesofageal refluxsjukdom (GERD)

I fem studier har effekten av esomeprazol 20 och 40 mg under fyra veckors behandling av symtom vid refluxsjukdom utan endoskopiskt påvisad esofagit undersökts i jämförelse med omeprazol 20 mg eller placebo (B7,B8,B9,B16,B17). Antalet patienter som inkluderades i ITT-analyserna var 1282, 693, 670, 368 och 349. Följande tabell visar andelen patienter som blivit symtomfria med avseende på halsbränna efter fyra veckors behandling. De tre första studierna med enbart aktiv kontroll och högre responssiffror har utförts i Europa och Canada medan de placebokontrollerade studierna med lägre responssiffror är utförda i USA.

 
Resultaten kan också illustreras i följande figur där sekundärvariabeln, tid till symtomfrihet, vid behandling med esomeprazol jämförts med omeprazol 20 mg (studie B7).

Fig 1. Tid till symtomfrihet.

 
Som en uppföljning till studie B7-B9, jämfördes effekten av esomeprazol 20 och 40 mg med effekten av placebo givet vid behov hos patienter som var fria från refluxsymtom (B10, B11, B12). De tre studierna pågick under sex månader, inkluderade 721, 276 respektive 342 patienter, och resultaten kan illustreras med följande figur 2 (B10).

Figur 2. Andel symtomfria patienter över tid.

Eftersom många patienter blev besvärsfria redan efter någon eller några dagars behandling (ca 70 % efter en vecka), är dosrekommendationen 20 mg x 1 tills symtomen upphör. Om symtomen kvarstår efter fyra veckors behandling, rekommenderas vidare utredning. När symtomen försvunnit kan patienten själv kontrollera eventuella återkommande symtom med 20 mg en gång dagligen vid behov. Detta ger möjlighet att individuellt behandla patienterna från någon dag till fyra veckor innan man antingen går vidare i sin utredning av patientens symtom eller låter patienten behandla sig vid behov.

Duodenalsår och eradikering av Helicobacter pylori

I två studier har effekten på eradikering och läkning av duodenalsår undersökts med kombinationen esomeprazol 20 mg, amoxicillin 1000 mg, klaritromycin 500 mg, allt två gånger dagligen. I den ena studien (400 patienter) jämfördes denna kombination med omeprazol 20 mg, amoxicillin 1000 mg, klaritromycin 500 mg, allt två gånger dagligen under sju dagar för eradikering av Helicobacter pylori hos patienter med tidigare läkta duodenalsår (B13). Efter fyra och åtta veckors uppföljning efter behandlingen var 90% och 88 % av patienterna i respektive grupp fria från H.pylori.

I den andra studien (433 patienter), jämfördes behandlingen med ovanstående två behandlingskombinationer vid aktivt duodenalsår. Under tre veckor efter en veckas eradikeringsbehandling fortsatte behandlingen med omeprazol 20 mg en gång dagligen i den ena gruppen, medan esomeprazolpatienterna fick placebo under tre veckor. Någon skillnad i resultaten (läkning av sår eller symtom) kunde inte ses under studietiden eller efter fyra veckor. I esomeprazol-gruppen var 91 % av duodenalsåren läkta vid vecka 4 jämfört med 92 % för omeprazol gruppen. H. pylori som undersöktes ca fyra veckor efter avslutad dubbel-blind behandling var eradikerad hos 86, respektiver 88 % i de två grupperna. Slutsatsen av denna studie är att vid okomplicerade duodenalsår räcker det med en veckas behandling (esomeprazol 20 mg, amoxicillin 1000 mg, klaritromycin 500 mg, allt två gånger dagligen), medan motsvarande kunskap om omeprazol saknas.

Säkerhetsvärdering

Mer än 15 000 patienter har inkluderats i olika studier och utgör säkerhetsdatabasen för esomeprazol. Dessutom anses det naturligt att brygga över till den erfarenhet som finns för omeprazol och där man räknar med att ca 500 miljoner behandlingskurer med omeprazol givits till patienter.

I kliniska studier med esomeprazol har man sett få biverkningar och dessa har inte skiljt sig från de som noterats vid användning av omeprazol. De har varit huvudvärk, buksmärtor, diarré, uppkördhet, illamående, förstoppning, dermatit, urtikaria, yrsel och muntorrhet. Några oväntade biverkningar har inte observerats och biverkningarna har inte varit dosberoende. Drygt 800 patienter behandlades med 40 mg esomeprazol/dag i en öppen studie i 12 månader. Som förväntat sågs förhöjda serumgastrinnivåer. Förändringar i enterochromaffina celler var små och troligtvis inte av någon klinisk betydelse. I studierna av patienter med refluxesofagit har man efter ett halvårs behandling sett att serumgastrinnivåökningen var dosberoende.

Litteratur

Studier B1-B17, data on file