NeisVac-C

Sammanfattning

NeisVac-C är ett konjugerat meningokockvaccin som har visats ge ett bra immunsvar från två månaders ålder. Skyddseffektsdata efter vaccination av alla barn i Storbritannien med olika konjugerade meningokockvacciner indikerar 92-97 % skydd mot meningokocksjukdom orsakad av serogrupp C. Denna serogrupp är ovanlig i Sverige för närvarande. Konjugerat vaccin har visats ge bättre immunsvar än okonjugerat ända upp i tonåren. Biverkningarna är oftast lokala och milda. Studier av riskgrupper, i utbrottssituation samt i åldersgrupperna >65 år, saknas.

Läkemedelsverkets värdering

NeisVac-C är ett nytt konjugerat vaccin mot menigokocksjukdom av serogrupp C-typ. NeisVac-C ses som ett värdefullt tillskott vid ett eventuellt utbrott av serogrupp C-infektion, främst för barn och ungdomar samt personer som kan behöva revaccination, t.ex. splenektomerade.

Verksam beståndsdel

NeisVac-C är ett monovalent vaccin som i varje vaccindos à 0,5 mL innehåller 10 mikrogram meningokockpolysackarid (de-O-acetylerad) från serogrupp C (stam C11), konjugerad till 10-20 mikrogram tetanus toxoid protein, adsorberad till 0,5 milligram aluminiumhydroxid som adjuvans. Vaccinet innehåller inget konserveringsmedel.

Indikation

Konjugerat meningokockvaccin är indicerat för aktiv immunisering av barn från två månaders ålder, ungdomar och vuxna mot invasiv sjukdom orsakad av Neisseria meningitidis serogrupp C.

Dosering

Vaccinet ges som intramuskulär injektion. Till barn från två månader till 12 månaders ålder ges 2 doser om 0,5 mL vardera med ett intervall på minst två månader mellan doserna. För barn 12 månader och äldre, ungdomar och vuxna rekommenderas 1 dos á 0,5 mL av NeisVac-C. Behovet av en påfyllnadsdos har inte fastställts, då endast begränsade data finns tillgängliga.

Klinik

Bakgrund

Meningokocksjukdom orsakas av bakterien Neisseria meningitidis (meningokocker) som endast är patogen för människan. Det finns åtminstone 13 serogrupper, men invasiv sjukdom orsakas huvudsakligen av serogrupp A, B och C (90 % av sjukdomsfallen) samt av Y och W-135. Globalt dominerar grupp A och då särskilt i det så kallade meningitbältet söder om Sahara (mer än 15 fall/100 000 invånare). I Europa dominerar serogrupp B och så även i Sverige, där cirka 75 % av fallen orsakas av denna serogrupp. Incidensen av meningokocksjukdom var 1999 i Sverige 0,7 fall/100 000 (1) och i Europa i genomsnitt 1,5 fall/100 000. Fördelningen av serogrupperna har ändrats på senare år i Europa och i USA. Förändringar i meninigokocksjukdomens epidemiologi och framgångarna med konjugatvaccin mot Haemophilus influenzae typ b har lett till utveckling av konjugatvaccin för meningokocker serogrupp C. Nya konjugatvacciner är under utveckling även mot andra serogrupper.

Rena kolhydratvacciner har funnits länge och ett sådant vaccin mot serogrupp A och C finns godkänt i Sverige (Meningovax A+C, Aventis Pasteur MSD). De 280 miljoner doser som givits, framförallt i Brasilien och Afrika, har visat att produkten är säker och anses ge ett cirka 85 % skydd. En kraftig ökning av meningokocksjukdom i Spanien (till 18 fall/100 000) och en förskjutning från serogrupp B till grupp C som vanligaste patogen ledde 1997 till vaccination av barn från 18 månader till 19 år i delstaten Katalonien. Vid uppföljning efter 24 månader kunde man beräkna ett 94 % skydd (95 % konfidensintervall, CI 78-98) vid en 55 % täckning av målgruppen (3). Fyrvalent vaccin som också innehåller Y och W 135 har tidigare funnits i Sverige och finns registrerat i USA. Nackdelen med rena kolhydratvacciner är att de inte inducerar ett immunologiskt minne. Barn under två år får ett osäkert eller uteblivet svar. Kolhydratvacciner har heller ingen effekt på bärarskap av meningokocker, vilket varierar från 5 % till över 10 % hos barn och ungdomar. Dessutom har revaccinationer med sådant vaccin visats ge allt sämre svar (4).

I Storbritannien skedde en gradvis ökning av incidensen av meningokocksjukdom till 3,9 fall/100,000 för år 1997/98 och framför allt noterades en ökning av andelen serogrupp C (från 23 % 1993 till 40 % 1996). Ökningen av serogrupp C innebar också en förskjutning i ålder mot fler ungdomar och med en större andel septisk sjukdom (och därmed högre mortalitet). Den högsta incidensen sågs vid ett till fyra års ålder (26 % av fallen) medan en andra topp på 13 % av fallen återfanns i åldersgruppen 15-19 år (5).

Ökningen av morbiditet och mortalitet i serogrupp C-infektion föranledde myndigheterna i Storbritannien att i november 1999 införa en allmän vaccination av alla barn under 18 år, inklusive spädbarn, med de nyutvecklade konjugatvaccinerna mot serogrupp C. Tre vacciner användes efter varandra i den ordning de godkändes i UK: Meningitec, Menjugate, och NeisVac-C.

Skyddseffekt

Konjugerade meningokockvaccinerna har inte genomgått formella skyddseffektsprövningar utan skyddet bedöms utifrån det uppnådda antikroppssvaret i jämförelse med det som uppnås av rena kolhydratvacciner. För dessa föreligger skyddseffektsdata. Den storskaliga användningen av tre konjugatvacciner i Storbritannien har dock redan resulterat i en 75 % minskning av sjukdomsfallen i alla åldersgrupper och en 90 % minskning i den åldersgrupp, 15-17 åringar, som först vaccinerades. Hos barn under ett år var minskningen 82 % (6). Genom att följa sjukdomens incidens hos vaccinerade och ännu ovaccinerade ungdomar kunde man för det först introducerade vaccinet, Meningitec, beräkna en (korttids) skyddseffekt på 97 % (95 % CI 77-99). En motsvarande undersökning av ett till två år gamla barn visade en skyddseffekt på 92 % (95 % CI 65-98) (7). Baserat på immunogenicitetsdata anses dessa beräkningar kunna gälla för alla tre vaccinerna, NeisVac-C, Menigitec och Menjugate (8). De två senare marknadsförs inte i Sverige.

Immunogenicitet

Antikroppssvaret utvärderades med ELISA-teknik (IgG antikroppsivå 2 µg/mL för skydd) och med baktericida antikroppar (SBA-test) (titer över 8, 16 eller 32 för skydd).

Spädbarn

NeisVac-C, givet i två spädbarnsstudier (n=669), gav skyddande antikroppsnivåer till samtliga redan efter 2 doser. Samtidig administration av DTP (helcell) samt Hib-vaccin och oralt poliovaccin hade inga negativa effekter på svaren mot difteri, tetanus och Hib (de andra komponenterna var inte studerade). MPR-vaccin gavs tillsammans med NeisVac-C utan påtaglig negativ effekt på de svar som utvärderades (mässling och rubella).

Barn 12-17 månader

I en jämförande studie mellan NeisVac-C, Meningitec och Menjugate (8) fick grupper på 75 barn en dos av något av vaccinerna. NeisVac-C gav IgG titer >2 g/mL hos 98 % av barnen. Baktericida antikroppar över nivån >8 sågs hos 100 %.

Boosterdosen gav nivån >8 hos 100 %. MPR-vaccin gavs tillsammans med NeisVac-C utan påtaglig negativ effekt på de svar som utvärderades (mässling och rubella).

Äldre förskolebarn

En NeisVac-C dos gavs till 44-70 månader gamla barn (totalt n=301). Booster med DT-vaccin gavs antigen fyra veckor före NeiscVac-C dosen, samtidigt med den eller fyra veckor efter. Samtliga barn nådde över >2 µg/mL, men svaret blev högst hos dem som fick NeisVac-C fyra veckor före DT-dosen. Svaren mot difteri och tetanustoxoid var lika och höga i alla grupper.

Ungdomar

NeisVac-C gavs till ungdomar 13-17 år (n=310) vid tiden för Td-booster enligt engelskt schema. När vaccinet gavs fyra veckor före eller samtidigt med Td-boostern fick 100 % titrar >2 µg. Om NeisVac-C däremot gavs efter Td hade endast 90 % nått denna nivå (och GMT var 2-3 ggr lägre). Svaret mot difteritoxoid var lika och högt i alla grupper medan svaret mot tetanustoxoiden (vilket även är bärarproteinet i detta vaccin) var hög i alla grupperna men signifikant högre vid samtidig administration.

Vuxna

När NeisVac-C gavs i en dos till 30 vuxna fick 100 % ett positivt svar och höga medelvärden.

Äldre och riskgrupper 

Inga data avseende äldre föreligger.

För riskgrupper, t.ex. splenektomerade och individer med komplementbrist anses baktericida antikroppar vara väsentliga för skydd. Studier i riskgrupper pågår. 

Säkerhet

Inga dödsfall inträffade i barnstudierna och inga rapporterade svårare händelser ansågs vaccinrelaterade för något av vaccinerna.

De engelska myndigheterna hade på ett år efter introduktionen av de konjugerade meningokockvaccinerna fått in 17 627 misstänkta rapporter eller en per 2 049 givna doser. De rapporterade reaktionerna innefattar immunologiska t.ex. överkänslighetsreaktion, neurologiska reaktioner t.ex. yrsel och svimningar, gastrointestinala t.ex. kräkningar och illamående, hudreaktioner samt muskuloskeletala såsom artralgi.

Spädbarnsstudierna är svåra att utvärdera då de flesta genomfördes med samtidig administration av helcellskikhostevaccin. Hos barn 12-17 månader rapporterades rodnad och svullnad >3 cm hos cirka 2 %.

En dos NeisVac-C till barn 44-70 månader gamla gav hos 20-35 % av barnen rodnad, och hos 9-24 % svullnad. Fler barn fick lokalreaktioner som också var större när NeisVac-C gavs efter DT. I en NeisVac-C studie hos 1 032 barn och ungdomar, varav hälften var 3-11 år gamla och hälften 12-18 år, rapporterades biverkningar hos 22 %. Vanligaste rapporterade biverkningen var huvudvärk (10,7 %), illamående (3,2 %), yrsel (2,3 %) samt smärta i extremiteten (2,3 %). När en NeisVac-C dos gavs till ungdomar 13-17 år vid Td-boostern sågs mest biverkningar när vaccinet gavs samtidigt med Td och minst när det gavs fyra veckor efter.

Risk/nytta analys

NeisVac-C ger för första gången möjlighet att skydda barn yngre än 18-24 månader mot invasiv sjukdom orsakad av meningokocker serogrupp C. Även om vaccinet inte genomgått formella skyddseffektsprövningar har storskalig användning i Storbritannien genererat höga skyddseffektssiffror. Vaccinet inducerar ett immunologiskt minne och kan förväntas ge ett långvarigt skydd. Det har även visats ge bättre svar än okonjugerat vaccin ända upp till 19 års ålder. Eftersom allt sämre antikroppssvar har visats hos vuxna efter upprepad vaccination med rena kolhydratvacciner utgör vaccinet även ett alternativ för riskgrupper, även om immunogencitetsdata i dessa ännu saknas. Även om NeisVac-C inte har utvärderats i utbrottssituation kan det även i sådana fall utgöra ett alternativ, särskilt som vaccinet kan ges i alla åldersgrupper. Behovet av boosterdos är inte fastlagt.

Meningokocksjukdom har för närvarande en låg incidens i Sverige, och serogrupp C utgör en mindre andel av fallen. Med tanke på de förändringar som har förekommit i Europa och USA i fördelningen av serogrupper och i sjukdomsincidens kan likartade förändringar i framtiden inte uteslutas i Sverige.

NeisVac-C har inte orsakat mer biverkningar än det tidigare registrerade rena kolhydratvaccinet, men det har ännu inte använts i lika stor omfattning. Konjugatvaccinerna har visats minska bärarskap, vilket kan få en positiv effekt på det epidemiologiska läget. Storskalig användning av serogrupp C konjugatvacciner leder till en minskning av denna serogrupp. Detta kan teoretiskt leda till en ökning av andra serogrupper, en aspekt som noga följs i Storbritannien.

Referenser

1. Fredlund H, Arneborn M, Grapenholt Ö, Olcén P. Invasiv meningokocksjukdom i Sverige 1999 - lägst antal anmälda fall sedan 1950-talet. Smittskydd 2000:6:63-5.
2. Peter G. Update on meningococcal vaccine. Ped Inf Dis J 2001;20:311-2.
3. Salleras L, Dominguez A, Prats G, Parron I, Munoz P. Dramatic decline of serogroup C meningococcal disease in Catalonia (Spain) 24 months after a mass vaccination programme in children and young people. J Epideiol Community Health 2001;55:283-7.
4. Richmond P, Kaczmarski E, Borrow R, Findlow J, Clark S, McCann R, Hill J, Barker M, Miller E. Meningococcal C polysackarid vaccine induces immunological hyporesponsiveness in adults that is overcome by meningococcal C conjugate vaccine. J Inf Dis 2000;181:761-4.
5. Wise J. UK introduces new meningitis vaccine. BMJ 1999:319:278 (http:www.bmj.com/content/vol319/issue7205/#NEWS
6. Wise J. Meningitis C rates show steep fall. BMJ 2001;322:70 (http:www.bmj.com/content/vol322/issue7278/#NEWS_ROUNDUP)
7. Ramsay ME, Andrews N, Kaczmarski EB, Miller E. Efficacy of meningococcal serogroup C conjugate vaccine in teenagers and toddlers in England. Lancet 2001;357(9251):195-6.
8. Richmond P, Borrow R, Goldblatt D, Findlow J, Martin S, Morris R, Cartwright K, Miller E. Ability of 3 different meningococcal C conjugate vaccines to induce immunological memory after a single dose in UK toddlers. J Infect Dis 2001;183:160-3.