Naramig (naratriptanhydroklorid)

Sammanfattning

Naratriptan (Naramig) är en ny substans med liknande verkningsmekanism som sumatriptan (Imigran) samt även den nyligen godkända substansen zolmitriptan (Zomig). Naramig i den rekommenderade dosen 2,5 mg har i kliniska studier något sämre smärtstillande effekt vid migrän än sumatriptan i dosen 100 mg (rekommenderad normaldos 50 mg) de första timmarna efter tillförseln, men något lägre frekvens biverkningar. 

Jämförande studier med normaldosering av de båda medlen saknas. Ingen säkerställd minskad risk för återkommande huvudvärk kunde påvisas. Samma säkerhetsföreskrifter vid behandling av migränpatienter gäller för naratriptan som för andra triptaner. I likhet med andra triptaner bör naratriptan inte användas som förstahandsmedel vid migrän, utan bör reserveras för patienter som inte haft tillräcklig effekt av annan behandling.

Läkemedelsverkets värdering

Naratriptan är ett alternativ till sumatriptan vid akut behandling av migrän, men fördelar framför detta preparat har ej säkert visats.

Verksam beståndsdel

 
Naratriptan som är en selektiv 5-hydroxitryptamin1 (5-HT1B,1D)-receptoragonist, förekommer som naratriptanhydroklorid i Naramig. Substansen är vattenlöslig vid rumstemperatur och endast en kristallform av substansen har påvisats. Naratriptan är inte optiskt aktiv.

Indikationer

Akut behandling av huvudvärksfasen vid en migränattack med eller utan aura.

Klinik

Bakgrund

Naramig tabletter innehåller naratriptan som är en sumatriptan (Imigran) liknande substans. Naratriptan är en selektiv 5-hydroxitryptamin1 (5-HT1B,1D)-receptoragonist som sannolikt utövar sin effekt genom kraniell vaskulär kontraktion. Djurexperimentella data antyder att effekten också kan utövas genom hämning av den centrala trigeminusaktiviteten. Sumatriptan finns tillgänglig på den svenska marknaden i tablettform, som suppositorier, nässpray och som injektionssubstans. De doser av tabletterna som har godkänts i Sverige är 50 mg eller 100 mg sumatriptan vid migränanfall. I de studier som gjorts med naratriptan har man konsekvent jämfört med 100 mg sumatriptan.

Enligt de rekommendationer som ges i Läkemedelsverkets workshop "Treatment of Headache" nr 3, 1994 (1) är sumatriptan inte ett förstahandsmedel vid migrän, utan bör reserveras för patienter som inte svarat på annan behandling. Motsvarande gäller för naratriptan.

Klinisk effekt

Den kliniska effekten har studerats i sex dos-effektstudier, inkluderande 3 540 patienter, där doser från 0,1 mg upp till 10 mg har ingått. Man fann i dessa studier att doser lägre än 1,0 mg endast hade marginell effekt jämfört med placebo och jämfört med sumatriptan i dosen 100 mg. Naratriptan i dosen 2,5 mg gav signifikant bättre effekt än 1,0 mg men med en liknande säkerhetsprofil. Doser över 7,5 mg gav högre frekvens av biverkningar, men hade också bättre effekt. Enligt dos-effektstudierna är dosen 2,5 mg, med möjlighet att ge en extra dos på 2,5 mg, rimlig med tanke på risk/nytta balansen.

Tabell. Lindring av huvudvärk vid migrän, från grad 3 (svår smärta) eller 2 (måttlig smärta) till grad 0 (ingen smärta) eller 1 (lätt smärta), i en av de refererade studierna där tre attacker behandlades hos samma patient.

Ytterligare två studier finns redovisade för naratriptan, där dosen 2,5 mg har använts och jämförts med sumatriptan i dosen 100 mg. Antal patienter i dessa studier var 896.

Den ena studien var dubbelblind och utfördes över två attacker och med "cross-over-" teknik. I studien deltog 253 patienter, som hade hög benägenhet att få återfall av huvudvärk (definieras som lindring av huvudvärk från grad 2/3 till grad 0/1 inom fyra timmar, samt därefter recidiv av huvudvärk grad 2/3, 4-24 timmar efter behandling). I denna studie såg man en något sämre effekt fyra timmar efter en dos med naratriptan 2,5 mg jämfört med efter 100 mg sumatriptan. En högre frekvens av återkomst av huvudvärkssymtomen efter fyra timmar sågs i den sumatriptanbehandlade gruppen. På grund av den initiala skillnaden i effekt, fyra timmar efter intag av första dos, kan dock inte någon jämförande analys av risken för återkommande huvudvärk göras, då grupperna ej var identiska. Den statistiska beräkningen utföll dock med statistisk signifikans till fördel för naratriptan, men då var alltså ej hänsyn tagen till den initiala obalansen.

I en öppen studie, som utfördes under sex månader, gav naratriptan 2,5 mg lindring av huvudvärken vid fyra timmar efter dosintag i 68% av alla attacker (totalt 7 731, hos 414 patienter). Inga tecken till avtagande effekt sågs vid behandling av flera attacker. Medelandelen attacker per patient där en andra dos à 2,5 mg togs på grund av återkomst av huvudvärken var 7% och som extra dos på grund av dålig effekt var 8%.

Sammanfattningsvis har naratriptan 2,5 mg något lägre effekt än sumatriptan i dosen 100 mg, men frekvensen biverkningar är något lägre, vilket ger en liknande effekt/säkerhetsprofil som den tidigare godkända substansen sumatriptan. Inga jämförande studier har gjorts med normaldosen 50 mg sumatriptan. Effekt av naratriptan ses tidigast efter en timme och upp till fyra timmar krävs för att uppnå maximal effektnivå. Eftersom naratriptan har en längre halveringstid jämfört med sumatriptan hade man förväntat en lägre frekvens av återkommande huvudvärk. Detta kunde dock ej verifieras i de kliniska studierna.

Effekt och säkerhet vid intag av naratriptantabletter under aurafas har ej studerats.

Säkerhetsvärdering

Säkerheten vid behandling med naratriptan har studerats med doser upp till 25 mg. I de kliniska studierna behandlade 4 207 patienter 15 583 migränattacker med naratriptan tabletter i doser från 0,1 mg och upp till 10 mg. I den naratriptanbehandlade patientgruppen förekom fem allvarliga biverkningar med misstänkt korrelation till läkemedlet. Dessa var: asymtomatiska EKG-förändringar hos en patient, möjligen orsakade av ischemi som utvecklats till följd av intag av 7,5 mg naratriptan, två patienter rapporterade bröstkorgsrelaterade symtom efter intag av 2,5+2,5 mg och efter 10 mg, samt två patienter rapporterade slöhet efter 3,75 mg och 5 mg. I den sumatriptanbehandlade gruppen rapporterades en allvarlig biverkning och i placebogruppen ingen allvarlig biverkan. Inga dödsfall finns rapporterade.

Biverkningsprofilen liknade i övrigt den som beskrivits med sumatriptan, dvs illamående/kräkningar, trötthet, slöhet, ostadighet, obehag från bröstet och "karakteristiska sensationer" (värmekänsla/hetta, tyngdkänsla, tryck eller stickningar i olika delar av kroppen).

Långtidsanvändning upp till sex månader studerades i den öppna studien hos 414 patienter med sammanlagt 7 731 attacker. Fem patienter tolererade ej dosen på 2,5 mg utan minskade dosen till 1,0 mg. Övriga patienter tolererade dosen väl. Under 17% av attackerna som behandlades med 2,5 mg naratriptan rapporterades biverkningar. Man fann ingen ökning av antalet biverkningar vid intag av två doser på 2,5 mg (15% av attackerna), ej heller fann man någon ökning under den andra tremånadersperioden eller hos de patienter som behandlat mer än 18 attacker under sex månader. Tolvmånadersdata finns för ett begränsat antal patienter, vilka ej visade något anmärkningsvärt.

Kardiovaskulär säkerhet

I de kliniska studierna var patienter med kardiovaskulär och/eller hypertensiv sjukdom uteslutna, eftersom användning av naratriptan vid dessa tillstånd är kontraindicerad. Den teoretiska verkningsmekanismen med kontraktion av blodkärlen är bakgrunden till detta.

En metaanalys av majoriteten friska personer som ingick i det kliniska farmakologiprogrammet visade att vid terapeutisk dos, 2,5 mg, sågs i medeltal en maximal ökning av blodtrycket med <5 mmHg systoliskt och <3 mmHg diastoliskt.
Naratriptandoser upp till 2,5 mg, liksom även upprepad dos à 2,5 mg efter två timmar, gav ingen signifikant höjning av blodtrycket under migränattack hos icke-hypertensiva patienter (vilo-BT <140/90). Däremot hos patienter med antihypertensiv medicinering (vilo-BT <150/95) sågs "peak-värden" med ökning upp till 7 mmHg (p<0,01) systoliskt samt diastoliskt 3 mmHg (ej signifikant.). Även viktade värden för systoliskt respektive diastoliskt blodtryck under tolv timmar efter dos, visade signifikant ökning jämfört med placebo.

Tolv-avlednings-EKG utfördes på samtliga patienter initialt i de kliniska studierna, följdes upp regelbundet hos en del samt hos vissa endast vid kliniska symtom. I de kontrollerade kliniska studierna fann man ingen dosrelaterad ökning av incidensen signifikanta EKG-förändringar i doserna 0,1-10 mg. Incidens (29%) och även typ av EKG-förändringar var liknande i naratriptan 2,5 mg-gruppen och i placebogruppen. De vanligaste förändringarna var förlängt PR-intervall eller extraslag av icke-ventrikulärt ursprung. Låg incidens av ST/T-förändringar och QTc-tidsförlängningar sågs jämnt fördelat över alla behandlingsgrupper även inräknat placebo. Endast en av dessa patienter rapporterade symtom från bröstet.

Sammantaget bör patienter över 65 års ålder ej använda naratriptan på grund av att risken för hjärt-kärlsjukdomar är högre. Naratriptan 2,5 mg+2,5 mg kan ges till migränpatienter med kontrollerad mild hypertension, men är i övrigt kontraindicerat till patienter med hypertoni.

Farmakodynamik

Naratriptan har visat sig vara en selektiv 5-hydroxitryptamin1(5-HT1)-receptoragonist som åstadkommer vaskulär kontraktion.

Naratriptan har hög affinitet till humant klonade 5-HT1B- och 5-HT1D-receptorer. Den humana 5-HT1B-receptorn anses motsvara den vaskulära 5-HT1-receptorn som förmedlar konstriktion av intrakraniella blodkärl. Naratriptan har liten eller ingen effekt på andra subtyper av 5-HT-receptorer (5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 och 5-HT7).
Hos djur kontraherar naratriptan intrakraniella blodkärl. Dessutom tyder djurexperimentella fynd på att naratriptan hämmar trigeminusnervens aktivitet. Båda dessa verkningsmekanismer kan bidra till naratriptans effekt på migrän hos människa.

I kliniska studier börjar effekten efter en timme och maximal effekt uppnås vid 4 timmar. Initial effekt av naratriptan 2,5 mg var något lägre än med sumatriptan 100 mg. Effekten över 24 timmar var emellertid likvärdig och incidensen biverkningar något lägre med naratriptan 2,5 mg än med sumatriptan 100 mg. Inga studier har genomförts som jämför naratriptan 2,5mg med sumatriptan 50mg.

Farmakokinetik

Absorption, distribution, metabolism och elimination:
Efter oral administrering uppnås maximala plasmakoncentrationer efter 2-3 timmar. Efter intag av en naratriptan tablett à 2,5 mg blir Cmax cirka 8,3 ng/ml (95% konfidensintervall 6,5 -10,5 ng/ml) hos kvinnor och 5,4 ng/ml (95% konfidensintervall 4,7 - 6,1 ng/ml) hos män.

Biotillgängligheten efter oral tillförsel är 74% hos kvinnor och 63% hos män utan att några skillnader i effekt eller säkerhet har noterats mellan könen vid klinisk användning. Därför behövs ingen dosjustering efter kön.

Naratriptans distributionsvolym är 170 L. Plasmaproteinbindningen är låg (29%).
Medelvärdet för halveringstiden i eliminationsfasen (t½) är 6 timmar.
Genomsnittligt clearance efter intravenös tillförsel var 470 ml/min hos män och 380 ml/min hos kvinnor. Renalt clearance är densamma hos män och kvinnor (220 ml/min) och är högre än den glomerulära filtrationen vilket talar för att naratriptan utsöndras via renal tubulär sekretion. Naratriptan utsöndras huvudsakligen i urinen; 50% av dosen som oförändrat naratriptan och 30% som inaktiva metaboliter. In vitro metaboliseras naratriptan av ett stort antal cytokrom P450 isoenzymer. Följaktligen förväntas inte naratriptan ge upphov till väsentliga metaboliska interaktioner med andra läkemedel.

Naratriptan har inte visat sig inhibera några cytokrom P450 enzymer. En eventuell potential att inducera cytokrom P450 enzymer har inte studerats på människa. På råtta har man dock inte kunnat påvisa någon induktionspotential för naratriptan.

Speciella patientgrupper

Äldre

Hos äldre friska försökspersoner (n=12) minskade clearance med 26% och AUC ökade med 30% jämfört med friska unga försökspersoner (n=12) i en och samma studie.

Kön

Naratriptans AUC och Cmax var cirka 35% lägre hos män jämfört med kvinnor, eventuellt beroende på samtidig användning av perorala antikonceptions-medel. Vid klinisk användning har könsskillnader i effekt ej påvisats. Därför behövs ingen dosjustering relaterad till kön.

Nedsatt njurfunktion

Naratriptan utsöndras huvudsakligen via njurarna. Följaktligen kan förhöjda plasmanivåer av naratriptan förekomma hos patienter med njursjukdom. Både män och kvinnor med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 18-115 ml/min; n=15) jämfördes i en studie med friska försökspersoner (n=8) som var matchade med avseende på kön, ålder och vikt. Patienterna med nedsatt njurfunktion hade cirka 80% längre t½ och cirka 50% minskning av clearance.

Nedsatt leverfunktion

Levern spelar en mindre roll vid clearance av oralt tillfört naratriptan. Patienter av båda könen med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh grad A eller B; n=8) jämfördes i en studie med friska försökspersoner som var matchade med avseende på kön, ålder och vikt och som fick naratriptan peroralt. Patienter med nedsatt leverfunktion hade cirka 40% längre t½ och cirka 30% minskning av clearance.

Litteratur

1. Treatment of Headache. Norwegian Medicines Control Authority, Medical Products Agency 1994:3.
2. Av företaget ingiven, ej publicerad dokumentation.