Monurol (fosfomycintrometamol motsvarande 3 g fosfomycin)

Sammanfattning

Monurol, vars aktiva beståndsdel är fosfomycin, har godkänts för behandling av okomplicerad nedre urinvägsinfektion. Doseringen är 3 g (en dospåse) som engångsdos. Monurol ger en bakteriologisk utläkning (cirka 80%) av okomplicerade nedre urinvägsinfektioner. Frånvaro eller mycket låg incidens av korsresistens med andra antibiotika och endosadministration är skäl som stöder godkännandet. Säkerhetsprofilen är relativt godartad och diarré är den vanligast förekommande biverkningen.

Monurols effekt på okomplicerade nedre urinvägsinfektioner (UVI) är dock sämre än den som erhålls av ciprofloxacin, norfloxacin och trimetoprin/sulfametoxazol (TMP/SMX). Vid jämförelse med nitrofurantoin ses dock likvärdig bakteriologisk effekt. Monurol har dålig effekt på UVI orsakad av Staphylococcus saprophyticus, varför ett positivt nitrittest bör föreligga före behandlingsstart.

Läkemedelsverkets värdering

Monurol är ett nytt antibiotikum som kan vara av värde som alternativ vid behandling av okomplicerad nedre urinvägsinfektion. Endosadministrering ses som en fördel från såväl ekologisk som behandlingsföljsamhetssynpunkt. Negativt är framför allt Monurols otillräckliga effekt på S. saprophyticus.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen är fosfomycin. I preparatet föreligger fosfomycin som trometamolsalt. Substansen har god löslighet i vatten. Fosfomycintrometamol har två asymmetriska kolatomer och föreligger som en ren isomer i cis-form i preparatet.

Indikation

Behandling av okomplicerad nedre urinvägsinfektion.

Klinik

Publicerade data visar att fosfomycins baktericida effekt beror på hämning av den bakteriella cellväggssyntesen (1) (v g se produktresumé). Det antibakteriella spektrat in vitro för fosfomycintrometamol inkluderar de vanligaste gramnegativa och grampositiva bakterier som isoleras vid urinvägsinfektioner. E. coli-isolat är till 98% känsliga, indolpositiv Proteus är endast i viss mån känslig eller resistent, medan S. saprophyticus i regel är resistent (2).

Terminala elimineringstiden är lång och koncentrationer över MIC bibehålles i minst 48 timmar (MIC90 E. Coli - 84 timmar). Den absoluta biotillgängligheten av fosfomycin är 37± 7% för en 3 g-dos av Monurol. Samtidigt födointag minskar såväl absorptionens hastighet som omfattning och Monurol skall därför tas på fastande mage. Njurfunktionsnedsättning modifierar fosfomycins kinetik (3) och fosfomycin är kontraindicerat för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <10 ml/min).

Godkännandet baseras på i huvudsak tre stora dubbelblinda, kontrollerade amerikanska studier (4-6) omfattande 877, 854 respektive 749 kvinnor med okomplicerad urinvägsinfektion. I den första studien visades ciprofloxacin 250 mg två gånger dagligen i sju dagar vara signifikant bättre än Monurol 3 g i endosadministrering beträffande såväl bakteriologisk (99 respektive 83%) som klinisk (94 respektive 81%) utläkning, utvärderat 5-11 dagar efter avslutad terapi. Motsvarande siffror sågs vid uppföljning efter 4-6 veckor. Vanligaste urinvägspatogen var E. Coli; andra patogener förekom hos färre än 25 patienter.

I den andra studien jämfördes fosfomycintrometamol 3 g i singeldos med TMP/SMX 160/800 mg två gånger dagligen i tio dagar, och visade signifikant sämre bakteriologisk och klinisk effekt 5-11 dagar samt 4-6 veckor efter avslutad behandling. Även i denna studie dominerade E. coli, och bakteriologisk utläkning av denna patogen var 90% för fosfomycin och 98% för TMP/SMX. Proteus mirabilis och Klebsiella pneumoniae var andra och tredje mest frekventa patogenen. Endast tio isolat av S. saprophyticus påvisades.

I den tredje studien jämfördes fosfomycin i engångsdos med nitrofurantoin 100 mg x 2 i sju dagar. Här noterades en mikrobiologisk utläkning dag 5-11 för fosfomycin på 83% och 76% för nitrofurantoin dag 11-17. Den kliniska utläkningen är jämförbar vid jämförelse såväl dag 5-11 som dag 11-17. Effekten mot S. saprophyticus var låg för fosfomycin (69%) jämfört med nitrofurantoin (83%)

I en fjärde studie (7) omfattande 551 kvinnor med akut okomplicerad cystit jämfördes fosfomycintrometamol 3 g i singeldos med norfloxacin 400 mg x 2 i tre dygn. Även i denna studie sågs signifikant sämre bakteriologisk och klinisk utläkning såväl åtta dagar som 38 dagar efter behandling. I den senare jämförelsen var skillnaden mellan preparaten beträffande bakteriologisk utläkning 76% respektive 87% samt klinisk utläkning 74% respektive 88%.

S. saprophyticus isolerades i 39 fall och utläkningen var 38% för fosfomycin jämfört med 87% för norfloxacin.

Ett observandum är att ciprofloxacin och TMP/SMX gavs i högre dos och/eller under längre tid än vad som idag bedöms optimalt. Inte heller nitrofurantoindosen är den internationellt rekommenderade.

Säkerhet

Säkerhetsdatabasen omfattar över 8 000 patienter, varav mer än 4 000 behandlats i kliniska studier. Diarré rapporterades oftare för Monurol än för jämförelsepreparatet i alla de insända studierna och sågs hos cirka 10% av patienterna.

Litteratur

1. Kahan et al. The mechanism of action of fosfomycin. Ann N Y Acad Sci 1974;235:364-86.
2. Av tillverkaren tillhandahållen dokumentation.
3. Fillastre J et al. Comparative pharmacokinetic study of fosfomycin trometamol versus calcium fosfomycin in healthy elderly subjects and uremic patients. Neu, Williams (eds), New Trends in Urinary Tract Infections. Int. symp., Rome: 1987, 143-56 (Karger, Basel 1988).
4. Av tillverkaren tillhandahållen dokumentation.
5. Av tillverkaren tillhandahållen dokumentation.
6. Av tillverkaren tillhandahållen dokumentation.
7. Av tillverkaren tillhandahållen dokumentation.