Mimpara (cinacalcet hydroklorid)

Sammanfattning

Mimpara har nyligen i en sameuropeisk procedur godkänts för (1) behandling av sekundär hyperparatyreoidism hos kroniskt njurinsufficienta patienter i dialysbehandling och (2) för behandling av hyperkalcemi vid paratyreoideacancer. Cinacalcet verkar via en ny farmakodynamisk princip där preparatet via allosterisk interaktion ökar känsligheten i paratyreoideas kalciumreceptorer och därigenom åstadkommer en minskad insöndring och reduktion av paratyreoideahormonnivån i serum. Mimpara ges i tillägg till sedvanlig behandling med fosfatreducerande behandling och aktivt D-vitamin och ger hos en majoritet av patienterna en signifikant sänkning av paratyreoideahormonnivån och även en måttlig sänkning av kalcium-fosfatprodukten i serum, Se-kalcium och Se-fosfat.

Mimparas effekter på skelett eller avseende mjukdelsförkalkning är dock ofullständigt klarlagda. Dosen måste, vid behandling av dialyspatienter, titreras med ledning av parathormonnivåerna. Alltför låga hormonnivåer ökar sannolikt risken för adynamisk bensjukdom hos dessa patienter.

Vid behandling av hyperkalcemi vid paratyreoideacancer titreras dosen efter Se-kalciumnivåerna. Om vid denna indikation ingen kliniskt relevant sänkning av kalciumnivån erhålls bör behandlingen sättas ut.

Behandling med Mimpara kan leda till hypokalcemi. De vanligaste biverkningarna utgörs av illamående och kräkningar, vilka förefaller vara dosberoende. En lätt ökad incidens av epileptiska kramper har observerats. Det är oklart om denna ökade incidens är relaterad till sänkningen av serumkalcium eller om en direkt CNS-effekt oberoende av kalciumnivån också kan föreligga.

Läkemedelsverkets värdering

Mimpara bedöms vara ett värdefullt tillskott i behandlingen av sekundär hyperparatyreoidism hos kroniskt njurinsufficienta patienter i dialysbehandling. Behandling vid icke dialyskrävande njursvikt rekommenderas för närvarande inte pga. otillräcklig erfarenhet.

Vid behandling av hyperkalcemi vid paratyreoideacancer, där idag få effektiva behandlingsalternativ finns tillhands, bedöms Mimparas kalciumsänkande effekt, om än måttlig, vara ett intressant tillskott. Behandling av hyperkalcemi vid primär hyperparatyreoidism är otillräckligt studerad och rekommenderas för närvarande inte.

Verksam beståndsdel

Cinacalcet hydroklorid (C22H22F3N•HCl) är kiral och dess R-enantiomer är den verksamma beståndsdelen i Mimpara. Cinacalcet hydroklorid är ett vitt kristallint pulver som är svårlösligt i vatten men lättlösligt i metanol. Lösligheten i vatten avtar från svårlöslig till olöslig med ökande pH.

Indikationer

Behandling av sekundär hyperparatyreoidism (hPT) hos patienter med avancerad njurinsufficiens (End Stage Renal Disease, ESRD) i kronisk dialysbehandling.
Mimpara kan ingå i en behandlingsregim som inkluderar fosfatbindare och/eller vitamin D-steroler enligt patientens behov (se avsnitt 5.1).
Reduktion av hyperkalcemi hos patienter med paratyreoideakarcinom.

Dosering

Sekundär hyperparatyreoidism

Rekommenderad startdos till vuxna är 30 mg en gång dagligen. Mimparadosen bör upptitreras med två till fyra veckors intervall till en maximal dygnsdos på 180 mg för att uppnå ett målvärde för parathormon (PTH) på mellan 150–300 pg/mL (15,9–31,8 pmol/L) hos dialyspatienter, uppmätt som intakt PTH (iPTH). Prov för bestämning av PTH-nivåerna ska tas minst 12 timmar efter dosering av Mimpara.

Paratyreoideakarcinom

Rekommenderad startdos till vuxna är 30 mg två gånger dagligen. Mimparadosen bör titreras upp med två till fyra veckors intervall från 30 mg två gånger dagligen till 60 mg två gånger dagligen, 90 mg två gånger dagligen, respektive 90 mg tre till fyra gånger dagligen tills serumkalciumnivån minskat till eller understiger den övre normalgränsen. I kliniska prövningar var maximaldosen 90 mg fyra gånger dagligen.

Klinik

Klinisk effekt

Sekundär hyperparatyreoidism hos patienter med kronisk njurinsufficiens i dialysbehandling.

I fyra randomiserade, placebokontrollerade doseringsstudier med dubbelblind design undersöktes sammanlagt cirka 280 patienter med sekundär hyperparatyreoidism i kronisk hemodialysbehandling. Knappt 40 % var kvinnor. Dygnsdoserna varierade mellan 30 och 180 mg. Inom dosintervallet 30–180 mg sågs en dosberoende reduktion av iPTH-nivåerna, men vid högre doser förefaller effekten plana ut.

I de tre pivotala, randomiserade, placebokontrollerade fas III-studierna rekryterades såväl hemodialys- som CAPD-patienter med nivåer av intakt paratyreoideahormon (iPTH) över 300 pg/mL och behandling gavs i sex månader vari ingick en initial dostitreringsfas (10–14 veckor). Behandlingen gavs i tillägg till sedvanlig behandling med fosfatbindare och cirka två tredjedelar av patienterna erhöll även aktivt vitamin D. Primär effektvariabel utgjordes av andelen patienter med iPTH-nivåer <250 pg/mL efter sex månaders behandling i prov taget före nästa tablettintag.

Resultaten i den från de tre studierna sammanslagna populationen framgår av tabell I.

I genomsnitt reducerades de förhöjda iPTH-nivåerna med cirka 50 % efter sex månaders behandling jämfört med placebobehandlade. Det individuella svaret varierar avsevärt men några skillnader i den relativa iPTH-sänkningen associerade med bakomliggande sjukdom, den sekundära hyperparatyreoidismens svårighetsgrad, kön eller dialysteknik kan inte skönjas. Kalcium-fosfatprodukten i serum, Se-Kalcium och Se-fosfat reducerades med i genomsnitt 14 %, 7 % respektive 8 %. Efter dostitreringsfasen hade så gott som hela behandlingseffekten avseende iPTH-nivåerna uppnåtts, och den förefaller sedan kvarstå i de långtidsuppföljningar (upp till tre år) som är gjorda.

Cinacalcetdosen titrerades med iPTH-nivåer mellan 100–250 pg/mL som mål. Antal patienter uppdelat på dosnivåer vid studiens slut framgår av tabell II.

Effekterna på skelettet utvärderades i jämförelse med placebo med benbiopsier i en mindre studie (19 cinacalcetbehandlade uremiska patienter). En tendens till minskning i parametrar som speglar grad av ben turnonover sågs men inga signifikanta skillnader gentemot placebo kunde påvisas, se vidare under säkerhetsavsnittet. I en studie avseende bentäthet, (n=71) påvisades efter ett års behandling en signifikant ökning av helkroppsbentäthet jämfört med placebo men några signifikanta skillnader jämfört med placebo på de enskilda mätställena kunde inte påvisas. Vidare har en sänkning av laboratorieparametrar återspeglande benmetabolism (benspecifika alkaliska fosfataser och serum N-telopeptide) jämfört med placebo observerats. Under studietiden i de pivotala studierna drabbades 18 patienter i placebogruppen mot tio i cinacalcetgruppen av frakturer. I Kaplan-Meyer-analyser var risken för benfraktur lägre hos de cinacalcetbehandlade.

Sammanfattningsvis har dock cinacalcets effekter på skelett och mjukdelsförkalkning bedömts vara ofullständigt belysta och företaget har i samband med marknadsgodkännandet förbundit sig att komplettera med ytterligare benbiopsi studier och studier avseende risken för mjukdels- och kärlförkalkning.
Sekundär hyperparatyreoidism hos patienter med kronisk njurinsufficiens som inte dialysbehandlas: Effekterna av cinacalcet som behandling vid sekundär hyperparatyreoidism hos kroniskt njurinsufficienta patienter som inte dialysbehandlats har undersökts i två mindre placebokontrollerade fyra månaders studier (antal cinacalcetbehandlade 31 resp 27 och genomsnittligt GFR 34 resp 23 mL/min/1,72 m2). Den relativa sänkningen av iPTH var jämförbar med den som erhölls hos dialyspatienterna. Patienterna behandlades dock endast i liten utsträckning med aktivt vitamin D och/eller fosfatbindare och några försök att utvärdera kliniskt relevanta långtidseffekter hos dessa patienter har inte gjorts. Underlaget bedöms för närvarande som otillräckligt för att rekommendera cinacalcet till denna patientkategori.

Behandling av hyperkalcemi vid paratyreoideacancer. Den kliniska erfarenheten av behandling vid detta mycket sällsynta tillstånd är begränsad och omfattade vid godkännandet resultaten från 21 patienter där 15 uppnådde respons definierad som en sänkning av serumcalcium 0,25 mmol/L vid slutet av titreringsfasen. Hos enstaka patienter erhölls betydande sänkningar av serumkalciumhalten.
Behandling av hyperkalcemi vid primär hyperparatyreoidism. Erfarenheten av behandling av patienter som ej är möjliga att (re)operera är mycket begränsad och omfattar endast ett fåtal patienter varför slutsatser om förväntad nytta/säkerhet i denna patientgrupp ej kan dras. Cinacalcet utgör för närvarande inget alternativ till kirurgisk behandling.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Sekretionen av parathormon regleras primärt av kalciumavkännande receptorer på ytan av paratyreoideas huvudceller. Cinacalcet är ett kalcimimetikum som sänker PTH-nivån genom att öka de kalciumavkännande receptorernas känslighet för extracellulärt kalcium. Den minskade frisättningen av PTH är förenad med en samtidig sänkning av serumkalciumnivån.

Vid peroral tillförsel av Mimpara uppnås en maximal plasmakoncentration av cinacalcet efter cirka två till sex timmar.

Efter absorptionen faller cinacalcetkoncentrationen bifasiskt med en initial halveringstid på cirka sex timmar och en terminal halveringstid på 30-40 timmar. Läkemedlets steady-state nivå uppnås inom sju dygn med minimal ackumulation. AUC och Cmax för cinacalcet ökar i princip lineärt med dosen inom doseringsområdet 30–180 mg/dygn. Vid högre dosering än 200 mg mättas absorptionen, sannolikt pga. låg löslighet. Distributionsvolymen är hög (cirka 1 000 liter), vilket tyder på omfattande distribution. Cinacalcet uppskattas till 97 % vara bundet till plasmaproteiner.

Nedgången i PTH-nivån är avhängig av cinacalcetkoncentrationen. Strax efter tillförseln börjar PTH-nivån avta tills en lägsta koncentration nås efter cirka två till sex timmar, motsvarande tiden för Cmax för cinacalcet, varefter PTH-nivån åter ökar när cinacalcetkoncentrationen avtar. I kliniska prövningar av Mimpara uppmättes PTH-nivån vid doseringsintervallets slut.

Den absoluta biotillgängligheten för cinacalcet hos fastande patienter har uppskattats vara 20–25 %. Om cinacalcet intas med föda ökar biotillgängligheten.
Den farmakokinetiska profilen för cinacalcet hos patienter med njursvikt är jämförbar med profilen hos friska försökspersoner och synes inte förändras väsentligt under dialysbehandling.

Jämfört med personer med normal leverfunktion var AUC för cinacalcet cirka två gånger högre hos patienter med måttlig leverinsufficiens och cirka fyra gånger högre hos patienter med grav leverinsufficiens. Den genomsnittliga halveringstiden för cinacalcet förlängs med 33 % och 70 % hos patienter med måttlig, respektive grav leverinsufficiens. Eftersom dosen titreras för varje patient på basis av säkerhets- och effektparametrar anses inte någon ytterligare dosjustering hos patienter med leverinsufficiens krävas.

Clearance av cinacalcet är högre hos rökare än icke-rökare, sannolikt pga. enzyminduktion. Om en patient slutar eller börjar röka, kan plasmanivåerna av cinacalcet förändras och dosjustering vara nödvändig.

Säkerhetsvärdering

Cirka 700 patienter i kronisk dialys har behandlats i sex månader med cinacalcet och över 300 patienter har behandlats mer än ett år. De rapporterade totala incidenserna av biverkningar, allvarliga biverkningar och död skilde sig ej mellan de cinacalcet- och placebobehandlade. Däremot var incidensen biverkningar som bedömdes som relaterade till behandlingen högre hos de cinacalcetbehandlade (43 resp 25 %) och andelen som avslutade behandlingen pga. biverkningar högre (15 resp 8 %). Gastrointestinala biverkningar, myalgi och hypokalcemi var dominerande biverkningar hos de cinacalcetbehandlade enligt tabellen på föregående sida. Mekanismen bakom de gastrointestinala bieffekterna är okänd, de var dock ofta övergående och svårighetsgraden bedömdes i flertalet fall som mild eller moderat.
 

Det kumulativa antalet patienter som efter sex månaders behandling hade haft hypokalcemi (Se-Ca <1,9 mmol/L) i två konsekutiva mätningar var 5 % hos de cinacalcetbehandlade jämfört med <1 % av placebogruppen. De låga kalciumnivåerna föranledde ofta dosjustering av cinacalcet, aktivt D-vitamin och/eller kalciuminnehållande fosfatbindare. Risken för hypokalcemi vid cinacalcetbehandling av predialyspatienter förefaller vara ännu större, även om erfarenheten ännu är begränsad.

Kramper (inkluderande såväl lokaliserade som generella epileptiska kramper) rapporterades hos elva cinacalcetbehandlade patienter jämfört med två placebobehandlade. Fem av de elva patienterna i cinacalcetgruppen hade låga kalciumvärden i samband med kramptillfället men det kan inte uteslutas att de rapporterade incidenterna kan vara uttryck för en direkt CNS-effekt.

En mer uttalad reduktion av testosteronnivåerna sågs efter ett års behandling med cinacalcet (medianreduktion 32 %) jämfört med placebo (16 %). Den kliniska betydelsen av detta har inte fastställts, men är föremål för längre tids uppföljning.
Av de 19 cinacalcetbehandlade patienter som ingick i den ovan nämnda benbiopsistudien utvecklade tre patienter en benmorfologisk bild som vid adynamisk bensjukdom (lägre benomsättning än normalt), jämfört med 1/13 placebobehandlade. Hos två av dessa tre bedömdes detta kunna ha samband med en alltför uttalad sänkning av iPTH-nivåerna (<100 pg/mL) medan hyperkalcemi och immobilisering bedömdes ha bidragit i det resterande fallet. Fynden understryker vikten av adekvat monitorering av cinacalcetbehandlingen.

Biverkningarna vid behandling av hyperkalcemi associerad med paratyreoideacancer dominerades av illamående, kräkningar och anorexi och mönstret var likartat med det som sågs hos dialyspatienterna.