Miltex (miltefosin)

Sammanfattning

Miltex innehåller miltefosin, som inte ingår i någon tidigare registrerad specialitet i Sverige. Miltefosin har en fettsyraliknande struktur och har cytotoxiska egenskaper, troligen relaterade till interaktion med cellmembran eller cellens signalsystem.

Miltex är avsett att användas för lokal behandling av hudmetastaser av bröstcancer hos patienter där standardterapi inkluderande kirurgi, strålbehandling och systembehandling misslyckats eller är kontraindicerad. Miltex appliceras i mängden två droppar/10 cm² två gånger per dag och totala dagliga mängden bör ej överstiga 5 ml, varför en hudyta upp till 500 cm² kan behandlas.

I kliniska öppna fas II-studier omfattande cirka 400 patienter, flertalet med avancerat lokalt engagemang och tidigare genomgången standardbehandling, erhölls partiell remission hos 18% och komplett remission hos 6%, medan 27% progredierade under en behandlingstid på minst åtta veckor. Remissionsfrekvensen var cirka 10% hos patienter med större eller ulcererade lesioner och omfattande tidigare behandling. Tidigare strålbehandling av det behandlade området påverkade ej behandlingssvaret. Behandling med Miltex synes väl tolerabel med biverkningar helt dominerade av lokala hudreaktioner som kan föranleda behandlingsuppehåll. Hos drygt 2% av patienterna sågs dock mer omfattande biverkningar som illamående och kräkningar samt laboratoriemässigt påverkan på lever- och njurfunktion tydande på systempåverkan. Miltefosin har dock ej kunnat detekteras i plasma ens vid maximal dosering av Miltex.

Läkemedelsverkets värdering

Miltex bedöms vara ett användbart tillskott till den palliativa behandlingsarsenalen för kvinnor med hudengagemang av bröstcancer och otillräcklig effekt av gängse terapi eller där sådan terapi är olämplig. Behandlingseffekten minskar vid utbrett hudengagemang, varför behandlingsförsök bör inledas så tidigt som möjligt.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen miltefosin är en ny kemisk substans besläktad med fosfolipider och fosfokolinderivat. Substansen uppvisar inga strukturella likheter med tidigare registrerade cytostatika. Miltefosin är akiral och dess amfifila egenskaper gör den löslig både i vatten och organiska lösningsmedel som t ex pentan. I Miltexformuleringen ingår även propylenglykolderivat, som är tillsatta för att öka lösligheten för miltefosin samt förbättra spridning och hudpenetration för Miltex.

Indikationer

Behandling av maligna hudlesioner vid bröstcancer där operation, strålbehandling, hormon- eller cytostatikabehandling är verkningslösa eller kontraindicerade. Pågående systembehandling behöver nödvändigtvis inte avbrytas.

Klinik

Det kliniska värdet av Miltex har undersökts i totalt nio studier omfattande 413 patienter med varierande bakgrund avseende tidigare behandling och aktuellt hudstatus. Samtliga studier har varit av fas II-karaktär, öppna och utförda vid centra i Tyskland, Frankrike, Holland och Egypten. Studieuppläggningen har varit mycket likartad i de olika studierna, varför patientmaterialet poolats för analys av effekt och säkerhet.

Miltex applicerades i dosen 1-2 droppar/10 cm² angripen hud initialt en gång per dag och efter en vecka två gånger per dag. Doseskalering tilläts i två studier. Planerad behandlingstid var åtta veckor och fortsatte därefter till sjukdomsprogress. Flertalet patienter hade mycket utbredd lokal sjukdom och vanligtvis valdes upp till tre lesioner att följas för responsvärdering. Behandlingsutfall kategoriserades som komplett eller partiell remission, stabil sjukdom och progress enligt gängse kriterier.

Patienternas medelålder var 57 år och mediantid från diagnos av hudmetastaser till studiestart var 20 månader. Flertalet patienter, 69%, hade tidigare behandlats med såväl radioterapi som cytostatika för hudmetastaserna. Majoriteten av patienterna hade avancerat lokalt engagemang definierat som lesioner >1 cm med inflammatorisk reaktion eller ulceration.

Andelen remissioner var 24% med 6% kompletta, medan andelen som progredierade under studietiden var 27%. För 302 patienter sammanställdes responsfrekvens i relation till olika prognosfaktorer. Vid mer avancerad sjukdom sjönk responsfrekvensen som var 37% vid lesioner <1 cm till 10% vid större, djupa eller inflammerade lesioner. Tidigare systembehandling påverkade behandlingsutfallet med Miltex, så att patienter utan eller med tidigare endast hormonell behandling hade 28% respons, de med både hormon- och kemoterapi 23%, medan de med tidigare enbart kemoterapi uppvisade 9% respons. Rimligen får det senare tolkas som en sämre behandlingseffekt av Miltex vid snabbt progredierande sjukdom. Patienter med pågående kemoterapi hade lägre responsfrekvens, även detta troligen speglande en mer aggressiv sjukdomsbild. Responsfrekvensen var oberoende av ålder, tid till behandlingsstart från diagnos av hudmetastaser och även oberoende av tidigare strålbehandling mot engagerat område. Mediantid till lokal progress för alla patienter var 17 veckor och var 27 veckor för patienter med partiell och komplett remission. Tid till progress var längre för patienter med mindre avancerad sjukdom och utan pågående cytostatikabehandling.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Verkningsmekanismen av miltefosin är inte fullständigt klarlagd men effekten kan bero på interaktion med cellmembraner och signalenzymer som proteinkinas C och fosfolipas C. På grund av hemolys och gastrointestinala biverkningar vid intravenös respektive peroral administrering har substansen utvecklats vidare för kliniskt bruk endast för lokalbehandling. Grundläggande farmakologiska aspekter av Miltex vid behandling av patienter är relativt summariskt studerade i fyra fas I/II-studier. Den lokala toleransen för olika koncentrationer av Miltexlösningen, 2, 4, 6 och 8%, undersöktes, varvid den högsta koncentrationen bedömdes ge oacceptabelt mycket lokal irritation. Behandling med upp till 5 ml Miltex per dag, vilket motsvarar en behandlingsyta av 500 cm², bedömdes som säker ur biverkningssynpunkt och valdes som dostak. Systemupptaget av miltefosin synes mycket lågt, då substansen ej kunde detekteras i plasma ens vid maximal dosering hos patienter med ulcererade hudlesioner. Mätbara koncentrationer av de tre glykoler som ingår i den kliniska beredningen för att öka lösligheten av miltefosin uppnås vid behandlingen men nivåerna är låga i relation till dem som givit toxisk effekt i djurförsök.

Säkerhetsvärdering

Behandlingen med Miltex förefaller väl tolerabel i relation till annan kemoterapi vid cancer. Symtom tydande på möjlig systemisk påverkan och bestående av illamående, kräkning, nedsatt aptit samt påverkan på lever- och njurfunktion samt blodstatus iakttogs hos drygt 2% av patienterna, varav flertalet hade stora och/eller ulcererade behandlingsområden. Signifikant blodkemisk förändring under behandlingen uppgick till högst cirka 20% av patienterna och dominerades av ändrad blodbild och stegring av kreatinin och leverenzymer. Den helt dominerade biverkningstypen var lokalreaktion med klåda, rodnad, smärta och skinnömsning, som rapporterades för upp till 30% av patienterna och som verkade vara dosrelaterad.

Litteratur

Av tillverkaren inlämnad dokumentation.