Metalyse (Tenecteplas (TNK-tPA))

Sammanfattning

Metalyse innehåller som aktiv substans tenecteplas (TNK-tPA), en rekombinant fibrinspecifik plasminogenaktivator. Tenecteplas är en modifierad form av kroppseget t-PA med farmakokinetiska egenskaper som möjliggör administrering som intravenös engångsbolus.

I ASSENT II-studien randomiserades drygt 17 000 patienter med akut hjärtinfarkt (symtomdebut inom sex timmar) till tenecteplas (engångsbolus) eller alteplas (accelererad dosregim). Effekt avseende mortalitet vid 30 dagar var likvärdig (6,2% i bägge behandlingsgrupperna) och förekomst av stroke skilde sig ej signifikant mellan behandlingsgrupperna (tenecteplas 1,78%, alteplas 1,66%). Förekomsten av extrakraniella blödningar (26,4% mot 29,0%) och behovet av blodtransfusion (4,3% mot 5,5%) var signifikant lägre i tenecteplasgruppen.

Läkemedelsverkets värdering

Metalyse är ett nytt trombolytiskt läkemedel för behandling av akut hjärtinfarkt. Effekt och säkerhetsmässigt förefaller Metalyse likvärdigt med alteplas givet enligt accelererat dosschema. En fördel är att Metalyse kan ges som intravenös engångsbolus under 5-10 sekunder.

Verksam beståndsdel

Tenecteplas (TNK-tPA) är en modifierad form av kroppsegen vävnadsplasminogenaktivator (t-PA) framställd med rekombinant-DNA-teknik.

Indikationer

Trombolytisk behandling vid misstänkt hjärtinfarkt med kvarstående ST-höjning och symptomdebut inom sex timmar eller nytillkommet vänstersidigt grenblock.

Dosering

Behandling med Metalyse skall ske under adekvat övervakning och inledas av läkare med erfarenhet av trombolytisk behandling. Behandling med Metalyse skall påbörjas så snart som möjligt efter symtomdebut.

Metalyse skall doseras baserat på kroppsvikt, med en maximal dos av 10 000 enheter (50 mg tenecteplas). Den volym som behövs för att tillföra rätt dos kan beräknas ur följande tabell:

Dosen skall ges som intravenös engångsbolus under cirka tio sekunder.

Understödjande behandling
Acetylsalicylsyra (ASA) och heparin skal tillföras så snart som möjligt efter diagnos för att motverka den trombogena processen.

Klinik

Bakgrund

Tenecteplas är en modifierad form av kroppseget t-PA med farmakokinetiska egenskaper som möjliggör administrering som intravenös engångsbolus. Tenecteplas binder med hög specificitet till fibrinkomponenten i tromber och omvandlar därigenom trombinbundet plasminogen till plasmin, vilket verkar fibrinolytiskt. I jämförande studier resulterade behandling med tenecteplas i en lägre minskning av fibrinogen- och plasminogennivåer jämfört med alteplas.

Klinisk effekt

I kliniska fas II och III-studier har över 12 000 patienter med akut hjärtinfarkt behandlats med tenecteplas. Effekt och säkerhetsbedömningen är huvudsakligen baserad på ASSENTII- studien där 17 000 patienter med akut hjärtinfarkt (symtomdebut inom sex timmar) randomiserades till tenecteplas eller alteplas (accelererad dosregim) (1). Studien var designad för att visa likvärdighet avseende 30 dagars mortalitet. Alla patienter behandlades med ASA (150-325 mg) och ofraktionerat heparin (aPTT 50-75 sek). Glykoprotein IIb/IIIa hämmare rekommenderades ej under de första 24 timmarna. Mortaliteten vid 30 dagar var 6,2% i bägge behandlingsgrupperna och terapeutisk likvärdighet kunde visas (Tabell I).

Tabell I. 30 dagars mortalitet

*= Icke-parametrisk analys, covariater; ålder, infarktlokalisation, Killipklass, systoliskt blodtryck och hjärtfrekvens.

Resultatet stämmer väl överens med den mortalitet som observerades i GUSTO-I med alteplas (6,3%). Subgruppsanalyser avseende ålder, tid till behandling, infarktlokalisation, tidigare hjärtinfarkt, kön, hjärtfrekvens, systoliskt blodtryck, Killipklass, hypertoni, diabetes och tidigare by-passoperation visade ingen signifikant skillnad i mortalitet mellan behandlingsgrupperna.

De två behandlingarna var också likvärdiga avseende den sekundära effektvariabeln ”klinisk nettovinst” definierad som kombinationen av död eller icke-fatal stroke vid 30 dagar.

Farmakokinetik

Tenecteplas avlägsnas från cirkulationen genom bindning till receptorer i levern och därefter genom nedbrytning till små peptider. Den initiala, dominerande halveringstiden är i genomsnitt 24 minuter, vilket är fem gånger längre än för nativt t-PA. Terminal halveringstid är i genomsnitt 129 minuter och plasmaclearance är 119 ml/min. Ökande kroppsvikt medförde en måttlig ökning av clearance för tenecteplas, och ökande ålder medförde en lätt minskning av clearance. Effekten av nedsatt njur- eller leverfunktion på kinetiken för tenecteplas hos människa är inte känd.

Säkerhetsvärdering

Ingen kliniskt relevant antikroppsbildning kunde påvisas efter 30 dagar. I ASSENT-II-studien skilde sig förekomsten av stroke ej signifikant mellan behandlingsgrupperna (Tabell II) och incidensen låg i nivå med den som observerats i tidigare trombolysstudier med alteplas (GUSTO I 1,55%, GUSTO III 1,79%). Antalet extrakraniella blödningar (26,4% mot 29,0%) och behovet av blodtransfusion (4,3% mot 5,5%) var signifikant lägre i tenecteplasgruppen.

Tabell II. Strokeförekomst

Litteratur

1. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Lancet 1999;354:716-22.
2. Single-bolus tenecteplase and front-loaded alteplase remain equvalent after one year: follow-up results of the ASSENT-2 trial. Eur Heart J 2000;21:481, Abstr 2582.
3. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab or unfactionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001;338,603-13.