Maxalt (rizatriptan)

Sammanfattning

Maxalt är den fjärde godkända substansen i raden av triptaner avsedda för akutbehandling av migränhuvudvärk.

Den gemensamma EU-proceduren resulterade i en rekommenderad startdos på 10 mg. I speciella patientgrupper skall dosen 5 mg användas. I studierna noterades en något bättre effekt av 10 mg, medan det samtidigt noterades en tendens till högre frekvens av de vanligast förekommande biverkningarna med 10 mg jämfört med 5 mg.

En skillnad gentemot övriga hittills godkända triptaner är att rizatriptan visats vara en potent hämmare av isoenzymet cytokrom P450 2D6 in vitro och försiktighet bör iakttas då rizatriptan insättes hos patienter som behandlas med läkemedel som metaboliseras via CYP 2D6. Intag tillsammans med, eller efter, föda ger en fördröjd absorption med mer än en timme, vilket kan leda till att effekten blir fördröjd.
Beträffande den frystorkade beredningen (smälter på tungan och kan tas utan vatten) uppnås den maximala plasmakoncentrationen cirka 30-60 minuter senare än för tabletten.

Läkemedelsverkets värdering

Rizatriptan är en ny substans i raden av triptaner med indikationen migrän, numera den fjärde godkända i Sverige. Effekten av dessa substanser är likartad. Maxalt har vissa nackdelar jämfört med övriga triptaner.

Enligt produktresumén är rekommenderad startdos 10 mg. En tendens till högre frekvens av biverkningar, som är gemensamma för triptaner, ses med 10 mg jämfört med 5 mg. Den lilla skillnaden i effekt mellan 10 mg och 5 mg kan ej anses motivera att en stor andel patienter utsätts för en högre dos än den som ger adekvat smärtlindring.

Hämningen av isoenzymet cytokrom P450 2D6 in vitro kan innebära en risk för förhöjda plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras via CYP 2D6.
Den fördröjda absorptionen vid födointag respektive tillförsel av den frystorkade tabletten kan innebära en motsvarande fördröjning av behandlingseffekten.

Verksam beståndsdel

Rizatriptan

Rizatriptan förekommer i Maxalt som rizatriptanbensoat. Rizatriptan är en selektiv 5-Ht1B,1D-receptoragonist som sannolikt utövar sin effekt via kraniell vaskulär kontraktion. Djurexperimentella data antyder att effekten också kan utövas genom hämning av trigeminusaktiviteten.

Indikationer

Akut behandling av huvudvärksfasen vid en migränattack med eller utan aura.

Dosering

Rekommenderad startdos är 10 mg.

I speciella patientgrupper, såsom propranololbehandlade, patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning och med mild till måttlig leverinsufficiens skall dosen 5 mg användas och då högst 10 mg per dygn.

Dosen 5 eller 10 mg kan upprepas med minst två timmars mellanrum och den maximala dygnsdosen är 20 mg.

Klinik

Bakgrund

Maxalt innehåller rizatriptan som ingår i gruppen triptaner där tidigare sumatriptan (Imigran), naratriptan (Naramig) och zolmitriptan (Zomig) finns godkända på marknaden för akut behandling av migrän.

Enligt de rekommendationer som ges i Läkemedelsverkets workshop "Treatment of Headache" nr 3, 1994 (1) är triptaner ej förstahandsmedel vid migrän, utan bör reserveras för patienter som inte svarat på annan behandling.

Klinisk effekt

Klinisk effekt och säkerhet har studerats i åtta korttidsstudier där 3 270 patienter behandlades med rizatriptan samt i en studie med långtidsuppföljning. I de jämförande studierna fick sammanlagt 834 patienter sumatriptan (50 mg och 100 mg) och 1 050 fick placebo.

Dosvalet har gjorts utifrån studier med initialdos 2,5 mg upp till 40 mg rizatriptan. Vid doser över 20 mg ökade frekvensen av biverkningar. I en studie gav den rekommenderade initialdosen 10 mg lindring av huvudvärken hos en statistiskt signifikant större andel av patienterna jämfört med 5 mg. Detta motsvarar lindring hos cirka 71% av patienterna med 10 mg samt hos 62% med 5 mg (se Tabell studie 1) (2), men i en annan studie erhölls ej signifikans med lindring hos 67% respektive 60% (se Tabell studie 3).

Den primära effektparameter som användes i studierna var andelen patienter med lindring av huvudvärken efter två timmar (minskning av huvudvärken från måttlig eller svår värk till ingen eller lätt värk) samt i de jämförande studierna nedan även tid till smärtlindring. I studie 2 fann man en statistiskt säkerställd skillnad gentemot placebo redan en halvtimme efter dosering för både rizatriptan 5 mg och för sumatriptan 50 mg. I studie 3 förelåg statistisk signifikans gentemot placebo, från en timme efter dosering för rizatriptan 10 mg och för sumatriptan 100 mg från 1,5 timme. För tid till smärtlindring, sågs en numerisk skillnad (ej statistiskt signifikant p=0,075) till fördel för rizatriptan 10 mg gentemot sumatriptan 100 mg i den icke korrigerade analysen, men då en ålderskorrektion utfördes på grund av skillnad i medelålder mellan grupperna (37 respektive 39 år) fick man fram en statistisk skillnad till rizatriptans fördel. Effekten (lindring av huvudvärk) av rizatriptan (37%) var signifikant bättre än av sumatriptan (28%) vid en timme.
Nedan redovisas resultaten från de tre placebokontrollerade fas III-studier där både 5 mg och 10 mg rizatriptan ingår. Två av dessa är även jämförande med sumatriptan.

*: p<0,05 jämfört med placebo
**: p<0,01 jämfört med rizatriptan 5 mg
¤: p=0,128 jämfört med rizatriptan 5 mg, dvs ej statistiskt signifikant

Marginellt snabbare effekt av 10 mg rizatriptan än av 50 mg sumatriptan (hazard ratio=1,14; p<0,05), vilket innebär 14% större chans att få smärtlindring före tidpunkten 2 timmar) sågs i en fjärde studie.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Rizatriptan metaboliseras huvudsakligen via monoaminooxidas A, MAO-A. Plasmakoncentrationen av rizatriptan och dess aktiva huvudmetabolit har i studier ökat med upp till 70-80% vid samtidig administrering av propranolol och därför skall den lägre dosen à 5 mg då ges.

En skillnad gentemot övriga hittills godkända triptaner är att rizatriptan visats vara en potent hämmare av isoenzymet cytokrom P450 2D6 in vitro. Försiktighet bör därför iakttas då rizatriptan insättes hos patienter som behandlas med läkemedel som metaboliseras via CYP 2D6. Detta gäller i synnerhet läkemedel med snäv terapeutisk bredd som titreras individuellt, såsom ett flertal antidepressiva, flera b -blockerare, vissa neuroleptika samt antiarytmika.

Absorptionen fördröjdes med drygt en timme när rizatriptan tabletter intogs tillsammans med föda och därför kan insättande av effekten fördröjas i motsvarande grad.

För den frystorkade beredningen uppnås den maximala plasmakoncentrationen cirka 30-60 minuter senare än för tabletten. Effekten av samtidigt födointag har ej studerats med denna beredning, men en ytterligare fördröjning av absorptionen kan förväntas.

Säkerhetsvärdering

Biverkningsmönstret för tablettformuleringen av Maxalt förefaller jämförbart med sumatriptan. I studierna noteras en tendens till högre frekvens biverkningar med 10 mg jämfört med 5 mg. De vanligaste var

• yrsel (8% respektive 4%)
• somnolens (8% respektive 4%)
• asteni (5% respektive 3%)
• bröstsmärta (3% respektive 2%).

Den frystorkade formuleringen har liknande biverkningsmönster som tabletten.

Litteratur

1. Treatment of Headache. Workshop. Statens legemiddelkontroll och Läkemedelsverket 1994:3.
2. Teall J, Tuchman M, Cutler N, Gross M, Willoughby E, Smith B et al. Rizatriptan (MAXALT) for the acute treatment of migraine and migraine recurrence. A placebo-controlled, outpatient study. Headache 1998;38:281-7.
3. Kramer MS, Matzura-Wolfe BS, Polis A, Getson A, Amaranemi PG, Solbach MP et al. A placebo-controlled crossover study of rizatriptan in the treatment of multiple migraine attacks. Neurology 1998;51:773-81.
4. Utredningsprotokoll från annan EU-myndighet.
5. Av företaget annan insänd dokumentation.