Malarone (atovakvon och proguanilhydroklorid)

Sammanfattning

Malarone tabletter är en kombination av atovakvon och proguanil som finns på marknaden för behandling av akut okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum och som nu även godkänts för profylaktisk behandling. Atovakvon och proguanil har skilda verkningsmekanismer och har synergistisk antimalariaeffekt in vitro. Åtta kliniska studier i fas II och III, inkluderande 2700 försökspersoner, av vilka 1412 behandlade enligt rekommenderad dosering (en tablett dagligen, en till två dagar före avresa till malariaendemiskt område till och med sju dagar efter hemresa) ligger till grund för godkännandet.

Profylaxeffekten mot falciparum parasitemi var 98% i tre placebokontrollerade studier på semi-immuna individer bosatta i malariaendemiska områden. Skyddseffekten i två kontrollerade jämförande studier på icke-immuna resenärer var 100% för Malarone, 100% för meflokin och 70% för klorokin/proguanil. Sammanlagd failure rate i de fem kliniska studierna var 3/1412 (0,2%). Behandlingstiden begränsades till 12 veckor för semi-immuna och 27 dagar för icke-immuna individer.

Biverkningsprofilen i studierna var godartad och medlet uppvisade färre neuropsykiatriska biverkningar än meflokin och mindre gastro-intestinala reaktioner än klorokin/proguanil. Godkännandet förbands med krav på uppföljande studier med syfte att noggrant följa resistensutveckling, eventuella fall av behandlingssvikt samt allvarliga biverkningar.

Läkemedelverkets värdering

Malarone är ett nytt kombinerat läkemedel för profylax mot malaria förorsakad av
P. falciparum. Effekten förefaller likvärdig medan säkerheten och doseringen ter sig gynnsammare för Malarone jämfört med tillgängliga alternativ. Erfarenheten av medlet är dock ännu begränsad varför resistenssituationen och förekomsten av biverkningar måste hållas under noggrann övervakning. En nackdel är att dokumentationen endast ger stöd för användning vid kortare vistelse (max 28 dagar) i malariaendemiskt område.

Verksam beståndsdel

Malarone

Atovakvon

Proguanilhydroklorid

De aktiva beståndsdelarna i Malarone är atovakvon och proguanilhydroklorid. Atovakvon är nästan olöslig i vatten, lösligheten är <2 x 10-4 mg/ml. För att förbättra absorptionen av atovakvon är partikelstorleken reducerad med hjälp av mikronisering.

Proguanilhydroklorid är svårlöslig i vatten och måttligt löslig i etanol.

Indikationer

Malarone tabletter är en kombination av atovakvon och proguanil med effekt på schizonter i röda blodkroppar och är också verksam mot schizonter av Plasmodium falciparum i leverstadiet.

Profylax mot Plasmodium falciparum malaria.

Behandling av akut, okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum.

Malarone är effektivt mot P. falciparum som är känsliga eller resistent mot andra malariamedel och rekommenderas framför allt som profylax och behandling av P. falciparum malaria i områden där denna patogen kan ha utvecklat resistens mot andra malariamedel.

Officiella riktlinjer och lokal information om allmänna förekomsten av resistens mot malariamedel skall beaktas. Officiella riktlinjer inkluderar normalt WHOs och hälsovårdsmyndigheters riktlinjer.

Dosering

Tabletten skall tas tillsammans med föda eller mjölk (för att säkerställa maximal absorption) vid samma tidpunkt varje dag. Om en patient inte tolererar föda skall Malarone ändå ges, men den systemiska exponeringen för atovakvon kommer att minska. Dosen skall upprepas om kräkning skulle inträffa inom en timme efter dosering.

Profylaxbehandling till vuxna: en tablett dagligen

• skall påbörjas 24 till 48 timmar före ankomst till malariaendemiskt område,
•  forsätta under hela vistelsen, som inte skall överstiga 28 dagar
• fortsätta i sju dagar efter det att området lämnats

Säkerhet och effekt av Malarone har fastställts i studier på upp till tolv veckor hos bofasta (semi-immuna personer) i endemiska områden.

Malarone tabletter rekommenderas inte som malariaprofylax till personer som väger mindre än 40 kg.

För dosering vid behandling se Produktresumé/Fass-text

Klinik

Bakgrund

Malaria förekommer endemiskt i en stor del av den tropiska världen och orsakas av fyra arter av malariaparasiter, Plasmodium (P.) falciparum, P. vivax, P. ovale och P. malariae. Den allvarligaste formen av malaria orsakas av P. falciparum som kan kompliceras av cerebral malaria, njursvikt och lungödem. Mortaliteten är hög vid obehandlad falciparum malaria, särskilt hos icke-immuna individer. Malariaprevention är således angelägen för individer som reser till endemiska områden.

Malaria kan förhindras av läkemedel som har effekt på olika parasitstadier: sporozoiter, leverschizonter (sk preerytrocytär fas) och erytrocytschizonter (sk erytrocytär fas). Av tillgängliga droger har meflokin och klorokin effekt på parasiterna i blodfasen medan proguanil även har aktivitet mot dem i leverfasen. De viktigaste egenskaperna hos antimalarialäkemedel till icke-immuna individer är att de måste vara högeffektiva, även mot multi-resistenta parasiter, och vara väl tolererade med få biverkningar. Proguanil, som har använts för malariaprofylax sedan 1940-talet används numera, sedan effekten av monoterapi minskat, i kombination med andra antimalariamedel. Klorokin+proguanil har på grund av resistenssituationen inte längre någon säker effekt i många områden, varför huvudsakligen meflokin, som dock har neuropsykiatriska biverkningar, under senare år rekommenderats som förstahandsval för malariaprofylax. Vidare är doseringen med dagens profylaxalternativ obekväm eftersom den måste påbörjas en till tre veckor innan avresa till malariaendemiskt område och fortsätta upp till fyra veckor efter hemkomst. Det finns således ett behov av nya profylaxläkemedel mot malaria både ur resistens- och säkerhetssynpunkt.

Malarone är en fast kombination av två antimalariamedel, atovakvon och proguanil- hydroklorid som funnits på den svenska marknaden sedan 1997 för behandling av akut okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum. Den är godkänd i över 35 länder i världen. Malarone är även godkänd för malariaprofylax i Danmark sedan juli 1998 och i USA sedan juli 2000.

De två verksamma substanserna i Malarone ingriper i två olika steg i pyrimidinsyntesen som krävs för reproduktion av nukleinsyra. Atovakvon anses utöva sin effekt mot P. falciparum via hämning av mitokondriell elektrontransport, på cytokrom bc1 komplex-nivå, och kollaps av mitokondriell membranpotential. Den viktigaste verkningsmekanismen för proguanil är att den via sin metabolit cycloguanil hämmar dihydrofolatreduktas, vilket avbryter pyrimidinsyntesen. Proguanil har också en egen antimalariaaktivitet oberoende av cycloguanil. Kombinationen av atovakvon och proguanil har in vitro uppvisat synergistiska effekter mot erytrocytstadier av P. falciparum, sannolikt beroende på att proguanil potentierar atovakvons förmåga att kollapsa mitokondriell membranpotential hos malariaparasiten.

Atovakvon har en ny verkningsmekanism mot falciparum malaria varför ingen korsresistens föreligger mot andra malariamedel. Vid in vitro känslighetsbestämningar av kliniska fältisolat har IC50 värden för atovakvon på 0.7-6nM uppmätts. Resistenta varianter kan selekteras fram in vitro, men även påvisas snabbt in vivo vid monoterapi med atovakvon av symtomatisk falciparum-infektion. Resistens har associerats med singelmutationer i cytokrom-b-genen. Vid kombinationsbehandling har risken för resistensutveckling märkbart visats reduceras.

Klinisk effekt

Åtta kliniska studier i fas II och III, inkluderande 2700 försökspersoner ligger till grund för godkännandet av profylaxindikationen. Av dessa har 1412 behandlats med den slutligt rekommenderade profylaxdosen. Två huvudgrupper studerades, dels individer bosatta i områden där falciparum-malaria förekommer endemiskt, dels icke-immuna individer (resenärer). Beträffande den förstnämnda gruppen anses upprepade infektioner leda till partiell immunitet vilket vid malariaexposition kan innebära utveckling av lägre parasitnivåer och färre kliniska manifestationer men inte skydd mot parasitemi. Resultaten från placebokontrollerade effekt-studier på semi-immuna individer i endemiska områden bedöms därför i viss mån kunna överföras till att gälla även icke-immuna individer.

Godkännandet baseras på

• en placebokontrollerad challenge-studie omfattande 16 icke-immuna försökspersoner med singelbehandling med atovakvon (1)
• en placebokontrollerad challenge-studie omfattande 16 icke-immuna individer som behandlades med Malarone (2)
• tre placebokontrollerade studier av semi-immuna individer bosatta i malariaendemiska områden i Afrika (Kenya (3), Zambia (4) och Gabon (5)
• två kontrollerade profylaxstudier med Malarone jämfört med meflokin respektive klorokin /proguanil på icke-immuna resenärer (6-7)
• en öppen okontrollerad profylaxstudie av sydafrikansk militärpersonal (n=175)(8)

 
Inklusionskriterier var friska personer som exponerades för falciparum malaria genom boende i endemiskt område, resa eller via experimentellt inducerade infektioner. Individer med allergi mot studieläkemedlen, allvarliga underliggande sjukdomar eller graviditet exkluderades. I de kontrollerade studierna uteslöts personer med generaliserad psoriasis (på grund av klorokin) och kramper eller psykiatriska åkommor (på grund av meflokin). I den icke-immuna populationen exkluderades individer som hade haft malaria inom de senaste tolv månaderna.

I de fem placebokontrollerade studierna, där studiepatienterna kunde övervakas dagligen, var effekt (prevention av parasitemi) primär utvärderingsvariabel. I studierna av de icke-immuna resenärerna var säkerhet primär utvärderingsvariabel och effekt (utveckling av konfirmerad malaria inom 60 dagar efter att ha lämnat malariaendemiskt område) sekundär utvärderings-variabel.

I alla studierna baserades detektionen av parasitemi på identifikation av P. falciparum i Giemsa-färgade blodutstryk. I challenge-studierna och studierna med en aktiv kontrollarm konfirmerades närvaro/frånvaro av parasitemi med PCR-detektion av parasit-DNA. I studierna på icke-immuna resenärer utfördes också serologisk testning med immunofluorescens för detektion av antikroppar mot de fyra humana erytrocytstadierna av Plasmodium och med ELISA för detektion av antikroppar mot P. falciparum circumsporozoit (CS) protein. Den senare analysen visades ha låg sensitivitet, men användes för att ge en minimumuppskattning av andelen av individer som faktiskt blev bitna av malariainfekterade myggor.

Challenge-studier av icke-immuna: I de två experimentella studierna (1,2)behandlades försökspersonerna profylaktiskt med atovakvon, 750 mg x 1 i sju dagar (n=6) respektive Malarone (n=12) en tablett i åtta dagar med start en dag innan de utsattes för bett från P. falciparum infekterade myggor. I den första studien fick dessutom sex försökspersoner 250 mg atovakvon som engångsdos (n=6). Studiepatienterna observerades för utveckling av parasitemi upp till åtta veckor efter exposition. Alla patienterna i placebogrupperna (n=8) utvecklade parasitemi men ingen av de som fick aktivt läkemedel, således en 100%-ig effektivitet. Studierna visade att atovakvon och Malarone har effekt även mot de preerytroctära leverformerna av falciparum malaria vilket utgjorde basen för rekommen-dationen att Malarone endast behöver ges sju dagar efter utresa från malariaendemiskt område.

Semi-immuna individer: De två första placebokontrollerade studierna (3,4) omfattande 205 respektive 274 semi-immuna personer, innehöll båda en inledande behandling i tre dagar syftande till bot och därefter randomisering till en eller två tabletter Malarone alternativt placebo (studie 3) eller en tablett alternativt placebo (studie 4). Den profylaktiska behandlingen varade i tio veckor med uppföljning i fyra veckor. Den tredje placebokontrollerade studien (5) omfattade 61 barn och även i denna gavs kurativ behandling med Malarone i tre dagar, följt av tolv veckors behandling samt uppföljning i fyra veckor.

Av de totalt 473 patienterna i de två första studierna randomiserades 232 till Malarone och 241 till placebo. Av dessa avbröt 113 (47%) som fick placebo och 48 (21%) som fick Malaronestudien i förtid. Bristande effekt angavs som skäl av 83 personer som fick placebo och 2 som behandlades med Malarone. Lost-to-follow-up var också en vanlig anledning till avbrott (n=25 placebo, n=24 Malarone). I den tredje studien ingick 61 barn (vikt över 40 kg) varav 26 fick Malarone och 35 placebo.

Effekt, definierat som 100 x (1-failure rate i Malaronegruppen/failure rate i placebogruppen) i de tre studierna var 100%, 95% respektive 97%. Totalt konstaterades 94 fall av parasitemi i placebogruppen och två fall i Malaronegruppen. Sammantagen skyddseffekt i studierna var 98%. De två fallen av parasitemi i Malaronegruppen inträffade sex veckor efter start av behandlingen och båda patienterna visades ha låga/obefintliga serumkoncentrationer av proguanil medan de för atovakvon var tillräckliga.

Icke-immuna resenärer: I de två randomiserade, dubbelblinda, multicenterstudierna på icke-immuna resenärer, ingick 2073 patienter, varav 993 randomiserades till Malarone, 471 till meflokin och 511 till klorokin/proguanil. Resenärerna var från Europa, USA och Sydafrika och destinationerna var Afrika (70%), Sydamerika (8%) eller Asien (22%). I medeltal vistades resenärerna 2,5 vecka i området och Malaroneprofylax gavs i medeltal i 27 dagar.

I den första studien förekom inget fall av malaria i Malaronegruppen medan en person i den andra studien insjuknade med P. ovale malaria 28 dagar efter avslutad profylax. Inga fall av P. falciparum identifierades i grupperna som fick Malarone eller meflokin medan tre fall konstaterades i klorokin/proguanilgruppen. Bland de 1977 individer som fullföljde 60 dagars uppföljningen fanns 1902 serumprover tillgängliga för antikroppsanalys. Av dessa var totalt 25 (1,3%) positiva för CS-antikroppar som tecken på exposition för malariainfekterade myggor.

Minimumeffekten kalkylerades som 100 x (1-antal med konfirmerad malaria/antal med konfirmerad malaria eller CS antikroppar) och maxeffekten som 100 x (1-antal med konfirmerade fall/antal med konfirmerad 60 dagars effekt data). Min- och maxeffekten för Malarone i den första studien var 100% (95%CI 29%-100%) respektive 100% (95%CI 99%-100%) och för meflokin 100% (95%CI 48%-100%) respektive 100% (95%CI 99%-100%). Skyddseffekten i den andra studien var för Malarone mineffekt 100% (95%CI 54%-100%) respektive maxeffekt 100% (95%CI 99%-100%) och för klorokin/proguanil min 70% (95%CI 35-93%) respektive max 99% (95%CI 98%-100%). Det var för få fall av exponerade i studierna för att tillåta någon statistisk analys av effektiviteten mellan preparaten.

En patient insjuknade med P. ovale malaria 28 dagar efter avslutad Malaroneprofylax. Detta är möjligt eftersom Malarone ej har effekt mot hypnozoiter i levern. Vid fall av malaria orsakad av ovale eller vivax måste tilläggsbehandling med aktiva läkemedel såsom primakin ges.

Farmakokinetik

Absorption: Atovakvon är en lipofil substans med låg vattenlöslighet. Biotillgängligheten är låg och variabel, men kan ökas med upp till tre gånger om dosen ges tillsammans med fettrik föda. Atovakvon bör därför intas tillsammans med mat eller mjölk. På grund av att absorptionen sker relativt långsamt bör dosen upprepas om kräkning skulle inträffa inom en timme efter dosintag.

Absorptionen av proguanil är snabb och fullständig oberoende av födointag.

Distribution: Atovakvon är höggradigt proteinbundet (>99%) medan proguanil är bundet till cirka 75%. Resultat från in vitro studier tyder inte på någon risk för interaktioner med andra läkemedel med hög proteinbindningsgrad.

Elimination: Atovakvon utsöndras huvudsakligen (>90%) i oförändrad form i faeces, med en halveringstid hos vuxna på cirka två till tre dygn. Proguanilhydroklorid metaboliseras delvis, främst via det polymorfa enzymet CYP2C19. Mindre än 40% utsöndras oförändrat i urinen. En av metaboliterna, cykloguanil, har också antimalariaaktivitet. Cykloguanil utsöndras i urinen.

Halveringstiden för proguanil och cykloguanil är cirka 12-15 timmar.

Malarone är kontraindicerat i patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) på grund av risken för ökad ackumulation av proguanil och cykloguanil i dessa patienter.

Interaktioner: Samtidig behandling med metoklopramid, tetracykliner eller rifampicinderivat har medfört kraftigt sänkta plasmakoncentrationer av atovakvon. Dessa kombinationer bör därför undvikas. Mekanismen för dessa interaktioner är ej studerad, men en möjlig orsak är minskad absorption av atovakvon.

Säkerhetsvärdering

Säkerhetsdatabasen innefattar 2722 individer, inkluderande 25 barn (>40kg), som fått Malarone som profylax. Av dessa fick 1412 medlet i rekommenderad dos och 67 personer fick dubbeldos. Behandlingstidens längd var maximalt 84 dagar (medel 63 dagar) hos semi-immuna individer och 62 dagar (medel 27 dagar) hos icke-immuna resenärer.

I de placebokontrollerade studierna var frekvensen biverkningar lika hos dem som behandlades med aktivt preparat som hos dem som fick placebo. Huvudvärk, buksmärtor och diarré var de vanligaste rapporterade reaktionerna i båda grupperna. I de aktivt kontrollerade studierna var den frekvensen av oönskade effekter också likvärdig i Malaronegruppen som i jämförelsegrupperna.

Vad gäller specifika biverkningar var neuropsykiatriska reaktioner mer vanligt förekommande i meflokingruppen (29% vs 22%) och gastro-intestinala reaktioner mer frekventa i klorokin/proguanil gruppen (20% vs 14%) jämfört med Malaronegruppen. Inga allvarliga biverkningar som kunde knytas till Malaroneprofylax uppträdde i studierna. Det var färre biverkningsrelaterade behandlingsavbrott i Malaronegrupperna än i kontrollgrupperna, 2,6% (13/493) jämfört med 5,0% (24/483) och 0,7% (4/511) jämfört med 2,0% (10/511) i meflokin respektive klorokin/proguanil-jämförelsen.

Post-marketing säkerhetsövervakning

I säkerhetsrapporteringen fram till maj 2000 hade 32 spontana rapporter om biverkningar av Malarone inkommit till företagets databas. Av dessa kom 88% från Danmark och 77% av fallen rörde profylaxanvändning. Biverkningarna omfattade symptom från hud (n=11, varav fyra associerade med fototoxicitet), gastro-intestinal kanalen (n=9), nervsystemet (n=6), lever/gallvägar (n=3) och i fyra fall var det avsaknad av effekt.

Graviditet och amning

Säkerheten av atovakvon och proguanilhydroklorid vid samtidig administrering under graviditet är inte fastställd och de potentiella riskerna är okända. I försök på djur har inga tecken på teratogena effekter rapporterats. Inga djurförsök med avseende på fertilitet och pre- och postnatal toxicitet har utförts med kombinationen men studier på de individuella komponenterna tyder inte på att dessa parametrar påverkas.

Proguanil hämmar parasitens dihydrofolat reduktas. Det finns inga kliniska data som tyder på att folat supplementering skulle minska effekten av läkemedlet. Kvinnor i barnafödande ålder som erhåller folat-tillskott i syfte att förhindra neuralrörs missbildningar skall fortsätta med detta under användning av Malarone.

Användning av Malarone av gravida kvinnor skall övervägas endast efter särskilt beaktande ifall förväntad fördel för modern överväger potentiella risker för fostret. I råtta har atovakvon visat sig gå över i modersmjölk och små mängder av proguanil har kunnat uppmätas i modersmjölk i människa. Malarone bör ej ges till ammande mödrar.

Risk-nytta analys

Vid värderingen av den kliniska dokumentationen för Malarone identifierades några problem. Antalet personer (icke-immuna resenärer) med konfirmerad exposition för myggor som bar på P. falciparum parasiten var lågt. Vidare dominerade länder i Afrika (70%) i studierna på icke-immuna resenärer och data om profylaktisk effekt i Asien är begränsade. Malarone har dock i studier i Thailand och Filippinerna uppvisat en dokumenterad effekt vid behandling av akut okomplicerad infektion med multiresistenta P. falciparum-stammar. Data ansågs kunna extrapoleras till profylaxsituationen och indikera att Malarone skulle vara effektivt i områden med multiresistenta parasiter. In vitro resistensbestämningar av isolat från Asien har uppvisat god känslighet för atovakvon.

Effekt och säkerhet av Malaroneprofylax har i studierna endast dokumenterats under en begränsad tidsperiod, tolv veckor för semi-immuna och 27 dagar för icke-immuna, varför medlet ännu ej kan rekommenderas för långtidsprofylax. Antalet individer som använt medlet som profylax är fortfarande litet varför allvarliga biverkningar i låg frekvens ännu ej kan uteslutas. Erfarenhet av resistensutveckling är mycket begränsad. Mot bakgrund av ovanstående förbands godkännandet med krav på PMS-studier som syftade till att noggrant följa eventuell behandlingssvikt och resistensutveckling samt biverkningar.

Malarone bedöms med reservation för ovanstående invändningar vara ett värdefullt alternativ till tillgängliga profylaxläkemedel mot malaria med fördelar vad gäller dosering, tolerabilitet och säkerhetsprofilen. En nackdel är att dokumentationen endast ger stöd för användning vid vistelse i malariaendemiskt område som ej överstiger 28 dagar.

Litteratur

1. Shapiro TA, Ranasinha CD, Kumar N, Barditch-Crovo P. Prophylactic activity of atovaquone against Plasmodium falciparum in humans. Am J Trop Med Hyg 1999;60:831-6
2. Berman JD, Nielsen R, Chulay JD et al. Causal prophylactic efficacy of atovaquone/proguanil (Malarone) in human challenge model. Trans R Soc Trop Med 2001 (in press).
3. Shanks GD, Gordon DM, Klotz FW et al. Efficacy and safety of atovaquone/proguanil for suppressive prophylaxis against Plasmodium falciparum malaria. Clin Infect Dis 1998;27:494-9.
4. Sukwa TY, Mulenga M, Chisaka N, Roskell NS, Scott TR. A randomized, double-blind, placebo-controlled fild trial to determine the efficacy and safety of Malarone (atovaquone/proguanil) for the prophylaxis of malaria in Zambia. Am J Trop Med Hyg 1999;60:521-5.
5. Lell B, Luckner D, Ndjave M, Scott T, Kremsner PG, 1998. Randomized placebo-controlled study of atovaquone plus proguanil for malaria prophylaxis in children. Lancet 351:709-13.
6. David Overbosch, Herbert Schilthuis, Ulrich Bienzle, Ronald H. Behrens, Kevin C. Kain, Paul D. Clarke et al and the Malarone International Study Team 2001;33:1015-21.
7. Hogh B, Clarke PD, Camus D et al. Atovaquone/proguanil versus chloroquine/proguanil for malaria prophylaxis in non-immune travellers: Results from a randomized, double-blind study. Lancet 2000;356:1888-94
8. Van der Berg JD, Duvenage CSJ, Roskell NS, Scott TR. Safety and efficacy of atovaquone and proguanil hydrochloride for the prophylaxis of Plasmodium falciparum malaria in South Africa. Clin Therap 1999;21:741-9