Malarone Junior tabletter är en kombination av atovakvon och proguanil med effekt på schizonter i röda blodkroppar och är också verksam mot schizonter av P. falciparum i leverstadiet. De är indikerade för: Profylax mot P. falciparum malaria hos individer som väger 11-40 kg. (Tryckt version: 2004;15(5)).
Sammanfattning
Malarone Junior (atovakvon/proguanil) har godkänts för profylax mot malaria orsakad av Plasmodium falciparum hos individer som väger 11-40 kg. Sedan tidigare finns kombinationen godkänd för vuxna >40 kg på samma indikation under namnet Malarone samt för behandling av malaria hos vuxna och barn som väger 11-40 kg. För barn finns sedan tidigare klorokin, hydroxiklorokin, proguanil (kombinerat med klorokin) och meflokin godkänt för malariaprofylax. En tablett Malarone Junior innehåller en fjärdedel av de aktiva substanserna i Malarone (dvs. 62,5 mg atovakvon/25 mg proguanil). Godkännandet baseras på två randomiserade placebokontrollerade dubbelblinda studier omfattande 264 Malarone Junior-behandlade barn med partiell immunitet från malariaendemiska områden i Gabon (1,2). Sextiotvå barn i placebogruppen och fem barn i Malarone Juniorgruppen utvecklade parasitemi under de tolv veckor som profylaxen gavs.
I säkerhetsdokumentationen ingår även resultaten från ytterligare två studier (3,4) omfattande 93 icke-immuna barn som i huvudsak reste till Afrika. Gastrointestinala biverkningar var vanligt förekommande.
Läkemedelsverkets värdering
Malarone är ett kombinerat läkemedel som tidigare varit godkänt för profylax av malaria orsakat av P. falciparum hos vuxna, som nu i en barnberedning, Malarone Junior, godkänts på samma indikation till barn. Effekten förefaller likvärdig medan säkerheten och doseringen ter sig gynnsammare för Malarone Junior jämfört med tillgängliga alternativ. Dokumentationen är dock begränsad och erfarenheten av medlet är ännu liten, varför resistenssituationen och förekomsten av biverkningar måste hållas under noggrann övervakning.
Indikation
Malarone Junior tabletter är en kombination av atovakvon och proguanil med effekt på schizonter i röda blodkroppar och är också verksam mot schizonter av P. falciparum i leverstadiet. De är indikerade för: Profylax mot P. falciparum malaria hos individer som väger 11-40 kg.
Malarone kan ha effekt mot P. falciparum som är resistenta mot ett eller flera andra malariamedel. Därför kan Malarone vara särskilt lämpligt som profylax mot P. falciparum-infektioner i områden där det är känt att denna art vanligen är resistent mot ett eller flera andra malariamedel.
Officiella riktlinjer och lokal information om allmänna förekomsten av resistens mot malariamedel skall beaktas. Officiella riktlinjer inkluderar normalt WHO:s och hälsovårdsmyndigheters riktlinjer.
Dosering
Malarone Junior bör tas en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag med föda eller mjölk för att säkerställa optimal absorption. Analogt med studieresultat som gäller vuxna har adekvat profylaktisk dos till barn bedömts vara en fjärdedel av den dos som rekommenderas till behandling av malaria. Doseringen är relaterad till individens vikt (en tablett dagligen vid vikt 11-20 kg, två tabletter dagligen vid 21-30 kg, tre tabletter dagligen vid 31-40 kg). Räknat i mg/kg motsvarar detta doseringen till en vuxen som väger 50 kg. Det rekommenderas att den första dosen tas ett till två dygn innan avresan till malariaendemiskt område och att behandling sker till och med sju dagar efter att det malariaendemiska området lämnats. Resan bör inte överstiga 28 dagar. För nedsatt leverfunktion har inga dosjusteringar bedömts vara nödvändiga. Inga studier finns dock på barn med nedsatt leverfunktion, inte heller vid nedsatt njurfunktion. Malarone Junior är dock liksom Malarone kontraindicerat vid gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 mL/min).
Klinik
Effekten av Malarone Junior har inte studerats på icke-immuna barn. Barn som växer upp i malariaendemiska områden utvecklar partiell immunitet ("semi-immunitet") mot malaria, vilket minskar frekvens och allvarlighetsgrad av kliniska malariaepisoder och risken för ett fatalt förlopp.
Bedömningen av effekten grundas på två randomiserade placebokontrollerade dubbel-blinda studier av 264 bofasta "semi-immuna" barn bosatta i malariaendemiska områden i Gabon. Malariaprofylax är här inte standardbehandling, varför placebokontroll bedömdes vara godtagbar. Primär utvärderingsvariabel var utveckling av parasitemi under de tolv veckor som profylaxen gavs. Resultaten från ytterligare fyra veckors uppföljning efter avslutad profylaxbehandling ingår också i bedömningen. Sammanlagt 238 av dessa barn (vikt 40 kg eller mindre) fullföljde behandlingen med Malarone Junior ( 37 % i 8-12 v; 57 % >12 v). Från resultaten av de två studierna fann man att 62 barn i placebogruppen och fem barn i Malarone Juniorgruppen utvecklade parasitemi och därför avbröt studien. Fyra av de fem barnen som utvecklade parasitemi trots att de fick profylax fanns i gruppen 11-20 kg och ett barn i gruppen 31-40 kg. Två av barnen hade P. malariae, ett barn hade P. falciparum vid kontroll vecka 9 och två barn under follow-up perioden i vecka 15. Femtio barn i placebogruppen och ett barn i Malarone Juniorgruppen avslutade profylaxbehandlingen pga. P. falciparum-infektion.
Vid utvärdering av de kombinerade studierna var resultatet av parasitfrihet 91 % för Malarone Junior och 72 % för placebo i ITT-populationen och 99,6 % och 79,6 %, respektive i PP-populationen. (95 % CI för skillnaderna var 12, 25 respektive för ITT-populationen och 15, 25 respektive för PP-populationen).
Beträffande de olika viktgrupperna indikerade utfallet i placebogruppen att barnen som vägde 11-20 kg drabbades av malaria i större utsträckning än barnen som vägde mer och var äldre, vilket är i enlighet vad man förväntar bland individer bosatta i malariaendemiska områden.
Farmakokinetik
Farmakokinetiska data visar att man med föreslagen dosering till barn som väger 11-40 kg uppnår dalvärden för atovakvon, proguanil och cycloguanil som visats vara effektiva hos vuxna.
Säkerhetsvärdering
Utöver de två effektstudier som refererats ovan ingår i säkerhetsbedömningen resultaten från ytterligare två studier omfattande 93 icke-immuna barn som i huvudsak reste till Afrika. Profylax med Malarone Junior gavs två till fyra veckor till 65 % av barnen, fyra till sex veckor till 30 %. I dessa studier skedde jämförelse med klorokin + proguanil (81 barn) respektive meflokin (12 barn). Biverkningar som rapporterats som vanliga i de kliniska prövningarna var magsmärtor, diarré, illamående, kräkningar, feber och huvudvärk. Biverkningar uppträdde lika frekvent hos aktivt behandlade som placebobehandlade men uppträdde oftare vid profylax med klorokin + proguanil än med atovakvon + proguanil med undantag för huvudvärk.
Litteratur
1. Lell B et al. Randomised placebo-controlled study of atovaquone plus proguanil for malaria prophylaxis in children. Lancet 1998;351:709-13.
2. Faucher J-F et al. Efficacy of atovaquone/proguanil for malaria prophylaxis in children and its effect on the immunogenicity of live oral cholera and typhoid vaccines. Clin Infect Dis 2002;35(10):1147-54.
3-4 Av företaget inlämnad icke-publicerad dokumentation.