Macugen (natriumpegaptanib)

Sammanfattning

Macugen, pegaptanib, är indicerat för behandling av neovaskulär eller våt åldersrelaterad makuladegeneration. Pegaptanib är en oligonukleotid som specifikt binder till isoform 165 av extracellulärt VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Macugen har i djurexperimentella studier visats hämma patologisk kärlnybildning. I två identiskt upplagda kliniska kontrollerade multicenterstudier hade injektioner i glaskroppen med Macugen var sjätte vecka en hämmande inverkan på progressionen av våt åldersrelaterad makuladegeneration. Uttryckt i synskärpeförlust, den primära effektvariabeln, hade 59 % av aktivt behandlade i ITT-populationen undvikit mer än tre raders förlust på en standardiserad synskärpetavla efter två års terapi. Motsvarande siffra för behandlade med simulerad injektion var 45 %, vilket var en statistiskt säkerställd skillnad. De huvudsakliga biverkningarna (> 10 % av behandlade patienter) i de kliniska studierna med Macugen kunde hänföras till själva administreringssättet, dvs. injektionerna in i glaskroppen. En del sällsynta men allvarliga biverkningar, såsom endoftalmit (infektion inne i ögat, incidens 0,1 % per injektion) och näthinneavlossning, rapporterades. Det finns också en risk för ett övergående förhöjt intraokulärt tryck samt för fördröjda intravitreala blödningar. Eftersom en komplett terapi med Macugen under två år omfattar 17 18 injektioner krävs en noggrann och tät uppföljning av patienterna.

Effektjämförelse mot redan godkänd behandling av våt åldersrelaterad makuladegeneration, s.k. fotodynamisk terapi där intravenöst Visudyne kombineras med laserbehandling, är inte möjlig i nuet eftersom det saknas direkta jämförande studier. Gemensamt för de båda behandlingarna är att få aktivt behandlade patienter i de kliniska studierna erhöll en långsiktig synförbättring och att behandlingsvinsten grundar sig på att den kontinuerliga försämringen av tillståndet bromsas. Det bör tilläggas att Visudyne endast visat effekt vid två subtyper av neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration, dvs. i den huvudsakligen klassiska och i typen med ockult subfoveal kärlnybildning med dokumenterad pågående sjukdomsprogression, medan Macugen har visat effekt vid samtliga subtyper av kärlnybildning.

Läkemedelsverkets värdering

Macugen är det första läkemedlet för ögonbruk som specifikt hämmar en av de mest betydelsefulla tillväxtfaktorerna för kärlnybildning, VEGF165 och är ett värdefullt behandlingsalternativ vid neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration. Risken för systemiska biverkningar är begränsad.

Biverkningarna är i huvudsak lokala och har kunnat hänföras till själva injektionsproceduren. Sammantaget bedöms biverkningsprofilen vara mindre gynnsam än för tillgängligt alternativ, Visudyne. Företaget har dock förbundit sig att följa upp ögonbiverkningarna, samt att upprätta ett utbildningsprogram för att minimera risken för dessa. Därför bedöms biverkningsprofilen vara acceptabel.

Verksam beståndsdel

Pegaptanib är en syntetisk, modifierad 28-mer oligonukleotid som specifikt förhindrar att VEGF165 binds till sina receptorer. VEGF165 har påvisats i ökade koncentrationer vid våt åldersrelaterad makuladegeneration hos människa och anses vara av stor betydelse vid patologisk kärlnybildning i ögat. VEGF bidrar också till ett ökat kärlläckage vilket orsakar svullnad av gula fläcken, s.k. makulaödem, med åtföljande synnedsättning. Pegaptanib är i injektionslösningen pegylerad, dvs. den är bunden till två polyetylenglykolenheter (PEG) vilket bidrar till en längre retentionstid i glaskroppen.

Pegaptanib har följande sekvens och funktionella grupper:
5’-[40kD]-[HN-(CH₂)₅O]-pC_fpG_mpG_mpA_rpA_rpU_fpC_fpA_mpG_mpU_fpG_mpA_mpA_m
pU_fpG_mpC_fpU_fpU_fpA_mpU_fpA_mpC_fpA_mpU_fpC_fpC_fpG_m3’-p-dT

Där 
• [40kD] representerar de två 20 kD PEG-enheterna.
• [HN-(CH₂)₅O] representerar länken som binder samman PEG och oligonukleotiden.
• p representerar fosfodiestergrupper.
• Gm eller Am och Cf eller Uf och Ar representerar 2-metoxy-, 2-fluoro- och 2-hydroxyvarianter av puriner och pyrimidiner.
• G står för guanin, A för adenin, C för cytosin och U för uracil.

Indikationer

Macugen är indicerat för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD).

Dosering

0,3 mg injiceras i glaskroppen var 6:e vecka.

Klinik

Klinisk effekt

Pegaptanibs kliniska effekter undersöktes i två pivotala (en europeisk och en nordamerikansk) identiskt upplagda dubbel-blinda kontrollerade multicenterstudier (1,2,3)  som sammanlagt rekryterade 1 190 patienter med genomsnittsåldern 77 år. Tre olika doser (0,3 mg, 1 mg och 3 mg/6 vecka × 17) av pegaptanib jämfördes med en simulerad injektion med en spruta utan nål som trycktes mot senhinnan. Patienterna var minst 50 år gamla, hade fluoresceinangiografiskt verifierad aktiv neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration och synskärpan var mellan fingerräkning (vid 3 meter) och 0,5. Det var ungefär lika många patienter i vardera behandlingsgruppen. Den primära effektvariabeln var mindre än tre raders synförlust på en standardiserad syntavla (ETDRS-tavla). Cirka 90 % av patienterna fullföljde studien under första året, bortfallet var ungefär lika stort i de olika behandlingsgrupperna. Ansvariga läkare hade möjligheten att ge fotodynamisk behandling vid tecken på aktiv sjukdom, dvs. försämrad synskärpa och läckande kärl i ögonbotten. Detta kom att utnyttjas i olika utsträckning i de två studierna, hos c:a 14 % av fallen i den europeiska studien och hos cirka 26 % i den nordamerikanska under det första behandlingsåret. Varken subtyp av neovaskulär sjukdom, synskärpa vid studiestart eller användning av fotodynamisk terapi hade en avgörande inverkan på utgången av studierna. Studierna fortsatte sedan ytterligare ett år efter re-randomisering där hälften av de aktivt behandlade patienterna fortsatte med samma dosering, medan övriga avslutade sin medicinering. Av de med simulerad injektion fortsatte 1/5 med simulerad injektion, 1/5 upphörde med simulerad injektion och 3/5 fick någon av de aktiva doserna. Mellan 10 och 15 % av patienterna blev aldrig re-randomiserade, de flesta på grund av att de avbrutit studien under det första året. Vid två-årsuppföljningen kunde man således utvärdera patienter som hade haft aktiv behandling eller simulerad injektion under hela studieperioden, patienter som hade haft aktiv behandling under första studieåret och sedan upphört, och omvänt, patienter som ej behandlats första året men som sedan erhållit behandling. Endast effekten av den godkända dosen (0,3 mg) och simulerad injektion visas i Tabellen nedan.

Tabell. Patienter med samma behandling under två år (ITT). Andelen patienter som förlorat färre än tre raders syn på ETDRS-tavlan.

Behandlingseffekten gentemot simulerad injektion var relativt konstant under de två åren. Man kunde konstatera att patienter som avslutade sin behandling efter år ett hade sämre synskärpa efter två år än de som fortsatte sin aktiva behandling under det andra året. Dessutom visades att den huvudsakliga synförlusten inträffade under det första året och jämfört med simulerad injektion uppnåddes mycket lite hos patienter som inte behandlats under det första året och som re-randomiserades till behandling år två. Slutsatsen av dessa studier är att aktiv behandling ej bör fördröjas (4).

Farmakodynamik och farmakokinetik

Macugen hämmar aktiviteten hos VEGF165, en tillväxtfaktor som orsakar kärlnybildning, ökad kärlpermeabilitet och inflammation. Minskad tillväxt av den genomsnittliga membranstorleken, minskad koroidal neovaskularisation och minskat fluoresceinläckage har observerats hos patienter med åldersrelaterad makuladegeneration som behandlats med Macugen. I de kliniska studierna utfördes fluoresceinangiografi för att mäta storleken på kärlnybildningsmembranen under näthinnan och för att mäta läckaget från kärlen. Efter två år konstaterades en mindre tillväxt av storleken hos kärlnybildningsmembranen med aktiv behandling än med simulerad injektion (p < 0,05), medan de skillnader gällande kärlläckaget som förelåg mellan de båda behandlingarna inte var statistiskt säkerställda.

Det saknas humandata på hur mycket av läkemedlet som återfinns i glaskroppen direkt efter injektion men i djurstudier har man kunnat konstatera en lokal biotillgänglighet om 70–100 %. Det är inte känt hur länge Macugen ligger kvar i glaskroppen i människa, men djurstudier visar att intravitrealt administrerat pegaptanib utsöndras långsamt till plasma med en halveringstid i glaskroppen på 3,5 4,5 dagar. Plasmakoncentrationerna av pegaptanib var under gränsen för kvantifiering (8 ng/mL) hos majoriteten av de patienter som behandlats med 0,3 mg pegaptanib. I grupperna som erhöll 3 mg i glaskroppen var de maximala plasmakoncentrationerna cirka 80 ng/mL. Dessa nivåer ligger sannolikt under de nivåer där Macugen har en kliniskt relevant farmakologisk effekt.

Säkerhetsvärdering

Macugen är för närvarande det enda läkemedlet i Sverige som är godkänt för injektion i glaskroppen. Det är ett administrationssätt som i vårt land hittills använts på vitalindikation såsom vid infektioner eller svårartad inflammation inne i ögat och då med läkemedel som egentligen inte framtagits och som heller inte har godkännande för intravitrealt bruk. Eftersom en ovarsam injektion in i ögat kan ge allvarliga komplikationer i form av gråstarr (traumatisk katarakt) eller näthinnehålbildningar skall behandlingen förbehållas ögonläkare med vana att ge injektioner i glaskroppen. En noggrann desinficeringssprocedur av bindhinnan före injektionen är nödvändig för att minimera risken för endoftalmit. En detaljerad instruktion för hur medlet ska tillföras ögat har utarbetats av företaget.

Macugen har inte visat någon toxicitet för näthinnan eller andra strukturer inne i ögat, varken i kliniska studier eller i djurexperiment. På grund av den låga systemexponeringen bedöms risken för systemiska biverkningar begränsad även om enstaka fall av anafylaxi/anafylaktiska reaktioner, inklusive angioödem har observerats. Ett direkt samband med Macugen har inte uteslutits. Biverkningarna är i huvudsak lokala och har kunnat hänföras till själva injektionsproceduren. De vanligaste var inflammation inne i ögat (irit), ögonsmärta, förhöjt ögontryck och glaskroppsgrumlingar (> 1/10). Mellan 1 och 10 % av behandlade patienter drabbades av sår eller svullnad i hornhinnan, endoftalmit, klåda, torrhetskänsla, blödningar i näthinnan, försämrad syn och näthinneavlossning. Frekvensen biverkningar minskade över tid. De allvarligaste biverkningarna, såsom endoftalmit och näthinneavlossning, kunde i regel behandlas framgångsrikt.

Företaget har förbundit sig att i ett uppföljningsprogram noggrant övervaka biverkningarna   i synnerhet näthinnehålbildning, näthinneavlossning, höga tryckstegringar och endoftalmit, samt att upprätta ett utbildningsprogram för att minimera risken för dessa biverkningar. Sammantaget bedöms biverkningsprofilen därför vara acceptabel.

Referenser

1. Gragoudas et al. for the VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization Clinical Trial Group, Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration, N Engl J Med 2004;351(27):2805 16.

2. VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (V.I.S.I.O.N.) Clinical Trial Group, Year 2 Efficacy Results of Two Randomized, Controlled Clinical Trials of Pegaptanib, an anti-VEGF Aptamer, for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Accepterad för publikation i tidskriften Ophthalmology.

3. VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (V.I.S.I.O.N.) Clinical Trial Group, Pegaptanib Sodium, an Anti-VEGF Aptamer, for Neovascular Age-Related Macular Degeneration:  Safety Results of the 2 Prospective, Multicenter, Controlled Clinical Trials. Accepterad för publikation i tidskriften Ophthalmology.

4. The VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (V.I.S.I.O.N.) Clinical Trial Group, Enhanced efficacy associated with early treatment of neovascular age-related macular degeneration with pegaptanib sodium: an exploratory analysis. Retina 2005;25(7):815 27.