Lyrica (pregabalin)

Sammanfattning

Lyrica innehåller den aktiva substansen pregabalin som är en strukturell analog till transmittorsubstansen gamma-aminosmörsyra (GABA). Pregabalin har godkänts för behandling av neuropatisk smärta och som tilläggsbehandling vid partiella epileptiska anfall. Vid perifer neuropatisk smärta har pregabalin studerats i nio kontrollerade kliniska studier i upp till 13 veckor. Effekt har visats i studier på diabetesneuropati och postherpetisk neuralgi. Vid båda dessa tillstånd sågs en statistiskt signifikant lindring av smärtan vid intag av 300 till 600 mg pregabalin dagligen. Vid global skattning angav 12,5 till 39 % av patienterna på placebo stor eller mycket stor förbättring. Motsvarande siffror för pregabalin 300–600 mg dagligen var 37 till 69 %.

Vid epilepsi har tre placebokontrollerade studier med behandlingslängd elva till tolv veckor utförts med pregabalin som tilläggsmedicinering vid partiella anfall som inte kunnat kontrolleras med gängse behandling. Effekt vid epilepsi har visats i dosintervallet 150 till 600 mg/dag. Justerat för placebo var responsfrekvensen <20 % för 150 mg/dag, 25 % för 300 mg/dag och 35 % för 600 mg pregabalin/dag. Effekt vid långtidsbehandling av såväl perifer neuropatisk smärta som epilepsi är ännu otillräckligt belyst. De vanligaste biverkningarna av pregabalin är yrsel och somnolens. Andra vanliga biverkningar bland pregabalinbehandlade patienter är torrhet i munnen, förstoppning, dimsyn, perifert ödem, konfusion, koordinationssvårigheter, ökad aptit och viktökning.

Läkemedelsverkets värdering

Lyrica (pregabalin) är ett nytt alternativ vid behandling av neuropatisk smärta och partiella epileptiska anfall. Det kliniska värdet av pregabalin vid postherpetisk neuralgi och smärtsam diabetesneuropati förefaller jämförbart med det för tidigare godkänt alternativ. Som tilläggsbehandling vid partiell epilepsi är effekten av samma storleksordning som för andra nyare antiepileptika.

Verksam beståndsdel

Pregabalin

 
Den verksamma beståndsdelen i Lyrica är pregabalin som är den rena (S)-enantiomeren av 3-(aminometyl)-5-metylhexan syra. Pregabalin är lättlöslig i vatten under pH 3,7 och löslig mellan pH 3,7–10,9. Substansen är svårlöslig i metanol och dimetylsulfoxid och mycket svårlöslig i isopropanol och acetonitril. Pregabalin är ej hygroskopisk och uppvisar ej polymorfism. Produktformuleringen är en konventionell hård gelatinkapsel.

Indikationer

Neuropatisk smärta

Lyrica är indicerat för behandling av perifer neuropatisk smärta hos vuxna.

Epilepsi

Lyrica är indicerat som tilläggsbehandling för vuxna med partiella anfall med eller utan sekundär generalisering.

Dosering

Neuropatisk smärta

Behandlingen med pregabalin kan inledas med dosen 150 mg per dag. Beroende på den enskilda patientens svar och tolerans kan dosen ökas till 300 mg per dag efter ett intervall på tre till sju dagar, och vid behov kan dosen ökas till maximalt 600 mg per dag efter ett ytterligare sju dagars intervall.

Epilepsi

Behandlingen med pregabalin kan inledas med 150 mg per dag. Beroende på den enskilda patientens svar och tolerans kan dosen ökas till 300 mg per dag efter en vecka. Den maximala dosen på 600 mg per dag kan uppnås efter ytterligare en vecka.

Klinik

Bakgrund

Verkningsmekanismen för pregabalin är inte helt klarlagd, men pregabalin minskar neuronal excitabilitet genom att binda till en subenhet av spänningsberoende kalciumkanaler på neuron i CNS och minska frisättningen av flera transmittorsubstanser inklusive glutamat, noradrenalin och substans P. Pregabalin uppvisar strukturella och farmakologiska likheter med gabapentin, ett läkemedel som sedan tidigare är godkänt för indikationerna epilepsi samt postherpetisk neuralgi och smärtsam diabetesneuropati.

I prekliniska studier har för pregabalin rapporterats en ökad incidens av hemangiosarkom hos möss vid exponeringsnivåer som legat högre än den genomsnittliga humana exponeringen. Vid fortsatt utredning har det inte framkommit att det skulle föreligga någon ökad risk för uppkomst av hemangiosarkom hos människa.

Farmakokinetik

Pregabalin har hög biotillgänglighet, linjär farmakokinetik och avsaknad av proteinbindning. Pregabalin elimineras främst genom renal utsöndring (98 % av tillförd dos). Halveringstiden är cirka sex timmar. Pregabalin metaboliseras i mycket liten utsträckning i levern och visar mycket liten tendens till farmakokinetiska interaktioner. Eftersom eliminationen är renal måste dosen justeras hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Klinisk effekt

Perifer neuropatisk smärta

Sammanlagt har nio kontrollerade studier utförts vid diabetesneuropati och postherpetisk neuralgi (1–4). Effekt har inte studerats på andra modeller för neuropatisk smärta. De kliniska studierna vid neuropatisk smärta hade likartad design. De innefattade en titreringsperiod på noll till två veckor efterföljd av en period med fix dosering (fyra till tolv veckor). I de flesta studierna titrerades pregabalin till en fix dos under en till två veckor. Daglig pregabalindos varierade från 75 till 600 mg dagligen.

Den primära effektvariabeln baserades på en 11–gradig smärtskala med 0 motsvarande ingen smärta och 10 värsta möjliga smärta. Patienterna graderade sin smärta i en dagbok. Primär effektvariabel i alla studierna var genomsnittligt smärtpoäng för de senaste sju dagarna på studiemedicinering. Sekundära effektvariabler inkluderade den korta varianten av McGill Pain Questionnaire, global förändring (CGIC och PGIC) samt en Quality of Life-skala, SF-36.

Pregabalin medförde en statistiskt signifikant förbättring av genomsnittlig poäng på smärtskalan för doserna 300 mg och 600 mg. Skillnaden varierade från –0,18 till –1,57 poäng för 300 mg daglig dos, och –0,64 till –2,02 för dosen 600 mg. För dosen 150 mg var resultaten mer ojämna och 75 mg dagligen gav ingen signifikant effekt. Andelen responders (de med 50 % smärtreduktion jämfört med baslinjen) var signifikant högre i dosgrupperna 300 mg och 600 mg per dag än i placebogruppen. Effekten var större vid postherpetisk neuralgi än vid smärtsam
diabetespolyneuropati. Effekten var även större hos de patienter som fick somnolens som biverkan av medicineringen. Resultaten för de sekundära effektvariablerna var i linje med dem för den primära variabeln. Vid global skattning angav 12,5 till 39 % av patienterna på placebo stor eller mycket stort förbättring. Motsvarande siffror för en daglig dos på 150 mg pregabalin var 22 till 46 %, för 300 mg 27 till 56 % och för pregabalin 300/600 mg 37 till 69 %.

Epilepsi

Tre placebokontrollerade studier har utförts med pregabalin som tilläggsbehandling vid partiella anfall som ej kunnat kontrolleras med gängse behandling (1,5,6). Durationen av studierna var elva till tolv veckor. Primär effektvariabel var den så kallade Reponse Ratio vid slutet av studien. Denna erhålls genom att dividera skillnaden mellan krampfrekvens under behandling och vid baslinje med summan av anfallsfrekvens vid baslinje och under behandling, och multiplicera med 100. Response Ratio var signifikant förbättrad jämfört med placebo i dosgrupperna 150, 300 och 600 mg/dag. Bland sekundära effektvariabler ingick responsfrekvens (minst 50 % anfallsreduktion) samt antal krampfria dagar. Resultaten beträffande responsfrekvens, den i epilepsistudier mest använda effektvariabeln, redovisas i Tabell I.

Tabell I. Responsfrekvens (minst 50 % anfallsreduktion) för pregabalin i de tre epilepsistudierna.

PGB = pregabalin, PBO = placebo, BID = 2 ggr dagligen, TID = 3 ggr dagligen

Effekt vid epilepsi har visats i dosintervallet 150 till 600 mg/dag med ett dos-responssamband. Justerat för placebo var reponsfrekvensen cirka 35 % för 600 mg pregabalin/dag, 25 % för 300 mg/dag och <20 % för 150 mg/dag.

Effekt har visats i korttidsstudier medan effekt vid långtidsbehandling ännu inte är fastställd. I de öppna långtidsstudierna avbröt 33 % av patienterna pga. bristfällig effekt, och av dessa uppvisade 39 % en ökad anfallsfrekvens jämfört med baslinjen. För att belysa frågan om toleransutveckling analyserades data från en tvåårskohort. I denna kohort av goda responders krävdes endast små dosjusteringar för att bibehålla effekt vilket stöder att toleransutveckling inte torde utgöra något stort problem.

Inga studier har utförts på barn eller ungdomar.

Säkerhetsvärdering

I säkerhetsdatabasen för de kontrollerade och öppna studierna ingick totalt 8228 patienter som exponerades för pregabalin. Av dessa exponerades 56 % mer än tolv veckor, och 26 % mer än ett år (1).

Totalt fick i de kontrollerade studierna 80 % av pregabalinbehandlade patienter biverkningar mot 65 % av placebobehandlade. Frekvensen för de flesta typerna av biverkningar var dosrelaterad. De vanligaste biverkningarna var yrsel och somnolens. I neuropatistudierna sågs yrsel hos 21,7 % med pregabalin mot 6,4 % för placebo, medan somnolens rapporterades hos 13,8 % för pregabalin mot 3,8 % för placebo. I epilepsistudierna uppträdde yrsel hos 28,9 % med pregabalin (placebo 10,5 %) och somnolens hos 20,8 % med pregabalin (placebo 10,9 %). Andra vanliga biverkningar bland pregabalinbehandlade patienter var torrhet i munnen, förstoppning, dimsyn, perifert ödem, konfusion, koordinationssvårigheter, ökad aptit och viktökning. Perifera ödem sågs främst hos äldre patienter (>65 år) i studierna på neuropatisk smärta. I denna patientgrupp uppträdde perifera ödem hos 11,6 % efter en till tre månaders behandling. Mekanismen bakom uppkomsten av ödem är inte känd.

För de patienter där det fanns uppgift om vikt vid baslinjen och vid studiens slut i de kontrollerade studierna var genomsnittlig viktuppgång 1,6 kg för pregabalinbehandlade patienter mot 0,3 kg för placebobehandlade.

Litteratur

1. Av företaget inlämnad, ej publicerad dokumentation.
2. Rosenstock J, et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004;110:628–38.
3. Dworkin R H, et al. Pregabalin for the treatment of post herpetic neuralgia. A randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2003;60:1274–83.
4. Sabatowski R, et al. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial. Pain 2004;109:26–35.
5. French J A, et al. Dose-response trial of pregabalin adjunctive therapy in patients with partial seizures. Neurology 2003;60:1631–7.
6. Arryo S, et al. Pregabalin add-on treatment: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response study in adults with partial seizures. Epilepsia 2004;45(1):20–7.