Lucentis (ranibizumab)

Sammanfattning

Lucentis, ranibizumab, är indicerat för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration. Ranibizumab är ett Fab-fragment av en antikropp som blockerar Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). I två kontrollerade multicenterstudier [MARINA (1) och ANCHOR (2)] hade månatliga glaskroppsinjektioner med Lucentis en kraftigt uppbromsande inverkan på progressen av våt åldersrelaterad makuladegeneration. Uttryckt i synskärpeförlust - den primära effektvariabeln - hade cirka 95 % av aktivt behandlade patienter i både MARINA- och ANCHOR-studierna undvikit mer än tre raders förlust på en standardiserad synskärpetavla (ETDRS-tavla) efter ett års terapi. Efter två års terapi kvarstod effekten hos 90 % av patienterna (MARINA-studien). Motsvarande siffror för kontrollpatienter som behandlades med en simulerad injektion var 62 % efter ett år och 53 % efter två års behandling (MARINA). I ANCHOR-studien, där kontrollpatienterna behandlades med fotodynamisk terapi (PDT), hade 64 % undvikit mer än tre raders förlust i synskärpa efter ett år. I dessa studier uppnådde dessutom 33 till 40 % av ranibizumabbehandlade patienter en meningsfull förbättring av synen. I en tredje studie [PIER (3)] gavs patienterna ranibizumab med ett glesare doseringsintervall. Efter ett års behandling sågs ingen genomsnittlig förändring i synskärpan (primär effektvariabel) jämfört med utgångsläget. Väsentliga och frekventa biverkningar var en intraokulär inflammation och ett övergående förhöjt intraokulärt tryck, det senare vanligtvis relaterat till själva injektionen i glaskroppen. Båda biverkningarna var i de flesta fallen relativt lindriga och av övergående karaktär. Allvarliga, injektionsrelaterade komplikationer såsom endoftalmit, näthinneavlossning och traumatiska katarakter var sällsynta. När Lucentis gavs med det glesare doseringsintervallet (PIER) minskade frekvensen biverkningar. Eftersom en ovarsam injektion in i ögat kan ge allvarliga komplikationer skall behandlingen förbehållas ögonläkare med vana att ge injektioner i glaskroppen. En noggrann och tät uppföljning av patienterna krävs också.

Läkemedelsverkets värdering

Lucentis är det första antikroppsbaserade läkemedlet för ögonbruk och innehåller en substans som hämmar VEGF, en tillväxtfaktor som orsakar kärlnybildning. Lucentis har en uppbromsande effekt på sjukdomen hos en stor andel (90-95 %) av behandlade patienter. Lucentis är dessutom den första behandlingen som hos en betydande andel av patienterna också ger en synförbättring. Lucentis bedöms därför vara ett mycket värdefullt tillskott för behandling av neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration.

Verksam beståndsdel

Ranibizumab är ett med rekombinant DNA-teknikframställt humaniserat monoklonalt antikroppsfragment. I dess egenskap av Fab-fragment binder molekylen till antigenet, dvs. till VEGF.

Indikationer

Lucentis är indicerat för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD).

Dosering

Rekommenderad dos av Lucentis är 0,5 mg (0,05 ml) som injiceras i glaskroppen.
Behandlingen med Lucentis påbörjas med en inledande fas med en injektion per månad under tre månader i rad, följt av en underhållsfas i vilken patienternas synskärpa bör kontrolleras en gång i månaden. Om patientens synskärpa försämras med mer än fem bokstäver (en rad på en ETDRS-tavla eller motsvarande på en Snellen-tavla), skall Lucentis ges. Intervallet mellan två doser skall inte vara kortare än en månad.

Klinik

Bakgrund

Ranibizumab är ett humaniserat, monoklonalt fragment av en antikropp, ett så kallat Fab-fragment, producerat i E. coli. Ranibizumab förhindrar specifikt att de biologiskt verksamma formerna av VEGF (VEGF₁₂₁, VEGF₁₆₅ och VEGF₁₁₀) binder till sina receptorer. VEGF har påvisats i ökade koncentrationer vid våt åldersrelaterad makuladegeneration hos människa och anses vara av stor betydelse vid patologisk kärlnybildning i ögat. VEGF bidrar också till ett ökat kärlläckage vilket orsakar svullnad av gula fläcken, s.k. makulaödem, med åtföljande synnedsättning.

Åldersrelaterad neovaskulär makuladegeneration har hittills behandlats med s.k. fotodynamisk terapi (PDT), där intravenöst Visudyne kombineras med laserbehandling. Nyligen har också Macugen, som liksom Lucentis, förhindrar att VEGF binder till sina receptorer, godkänts för denna indikation. Gemensamt för de båda tidigare godkända behandlingarna är att få aktivt behandlade patienter erhåller en långsiktig synförbättring och att behandlingsvinsten grundar sig på att den kontinuerliga försämringen av tillståndet bromsas. Det bör tilläggas att Visudyne framför allt visat effekt i den huvudsakligen klassiska subtypen av koroidal kärlnybildning, medan Macugen har visat effekt i samtliga undergrupper av kärlnybildning. I en av de pivotala kliniska studierna med Lucentis gjordes en direkt jämförelse med Visudyne (ANCHOR). Dock finns inga jämförande studier mot Macugen.

Klinisk effekt

Ranibizumabs kliniska effekter undersöktes i tre pivotala, randomiserade, dubbelblindade, kontrollerade multicenterstudier (MARINA, två år; ANCHOR, ett år; PIER, ett år), som sammanlagt rekryterade 1 320 patienter med genomsnittsåldern 77 år. Något fler kvinnor än män deltog i studierna. I samtliga studier undersöktes effekten av två olika doser (0,3 och 0,5 mg). I MARINA och PIER inkluderades i huvudsak patienter med ockult eller minimalt klassiska inslag av subfoveal koroidal kärlnybildning. Effektjämförelse i dessa studier gjordes mot en simulerad injektion där en spruta utan nål trycktes mot senhinnan. I ANCHOR studerades patienter med dominans av den klassiska formen av kärlnybildning och dessa patienter jämfördes mot redan godkänd behandling av våt åldersrelaterad makuladegeneration, PDT, där intravenöst Visudyne kombineras med laserbehandling. I MARINA och ANCHOR administrerades ranibizumab en gång var fjärde vecka. I PIER fick patienterna, efter de tre första månatliga injektionerna, en behandling var tredje månad. Patienterna var minst 50 år gamla, hade aktiv neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration verifierad med fluoresceinangiografi och/eller en aktuell synförlust och synskärpan var mellan 0,06 och 0,5.

Den primära effektvariabeln i MARINA och ANCHOR var andelen patienter som förlorade mindre än tre rader i synskärpa på en standardiserad syntavla (ETDRS-tavla), medan det i PIER var förändring i synskärpa jämfört med den vid baslinjen. Cirka 95 % av behandlade patienter fullföljde studierna, bortfallet var något större i kontrollgrupperna. Varken subtyp av neovaskulär sjukdom eller synskärpa vid studiestart hade en avgörande inverkan på utgången av resultaten. Effekten av den godkända dosen (0,5 mg) och simulerad injektion/PDT visas i Tabell I nedan.

Tabell I. Andelen patienter (%) som förlorat färre än tre raders syn på ETDRS-tavlan.

¹Kontrollpatienter erhöll i genomsnitt 3 PDT-behandlingar.

Efter ett års behandling med månatliga injektioner sågs en mycket god effekt hos patienter med alla subtyper av koroidal kärlnybildning. Effekten sågs hos båda dosgrupperna, men den högre 0,5 mg-dosen valdes, då den visade en genomgående trend mot en bättre effekt. Effekten kvarstod efter två års behandling, dock finns ännu data bara från ett års behandling av patienter med den klassiska subtypen av kärlnybildning. Efter ett års behandling med kvartalsvisa injektioner (PIER) observerades ingen förändring i genomsnittlig synskärpa hos ranibizumabbehandlade patienter (primär effektvariabel i PIER), medan patienter som fått en simulerad injektion tappade i genomsnitt tre rader på syntavlan.

Att notera är att även patienter med en dålig initial synskärpa (< 0,1) vid behandlingsstart hade nytta av behandlingen. Däremot är det inte troligt att patienter med lesioner karakteriserade av subretinal fibros med utbredd geografisk atrofi har nytta av behandlingen.

Till skillnad från tidigare godkända behandlingar där behandlingsvinsten grundar sig på att den kontinuerliga försämringen av tillståndet bromsas, ses efter månatliga injektioner med Lucentis också en synförbättring i samtliga subtyper av kärlnybildning, se Tabell II nedan.

Tabell II. Andelen patienter (%) som förbättrat sin syn med fler än tre rader på ETDRS-tavlan.

Vinsten i den kliniskt signifikanta ökningen av synskärpa relaterades i huvudsak till en respons som uppnåddes under de tre första behandlingsmånaderna, varefter synskärpan stabiliserades (Figur 1). Då ranibizumab administrerades var tredje månad (efter de tre inledande månatliga injektionerna) hade efter ett års behandling, patienterna tappat den initiala synförbättringen och synskärpan hade stabiliserats på en nivå i paritet med den vid behandlingsstart (PIER).

Figur 1. Medelförändring av synskärpan från baslinjen till månad 24 i MARINA.

Sammantaget motiverar data den flexibla doseringen: De tre inledande månatliga injektionerna möjliggör en optimal vinst i synskärpa. Då behovet av efterföljande injektioner baseras på regelbunden monitorering av patientens synskärpa, som kan behållas också med en glesare dosering, kan onödiga glaskroppsinjektioner undvikas.

Farmakodynamik och Farmakokinetik

Ranibizumab hämmar aktiviteten hos VEGF, en tillväxtfaktor som orsakar kärlnybildning, ökad kärlpermeabilitet och inflammation. Ranibizumab har i djurexperimentella studier visat sig hämma patologisk kärlnybildning i ögat. I de kliniska studierna utfördes fluoresceinangiografi för att mäta storleken på kärlnybildningsmembranen under näthinnan och för att mäta läckaget från kärlen. Hos ett begränsat antal patienter mättes också tjockleken på makulaödemet med optical coherence tomography (OCT). En signifikant minskad tillväxt och fluoresceinläckage från den koroidala kärlnybildningen korrelerade med en förbättring av synskärpan. En minskning av makulaödemet sågs redan en vecka efter behandlingsstart följt av en ytterligare minskning vid utvärdering efter tolv månaders behandling.

Det är inte känt hur länge Lucentis ligger kvar i glaskroppen i människa, men intravitrealt administrerat ranibizumab utsöndras långsamt till plasma och teoretiska beräkningar uppskattar att ranibizumab har en halveringstid i glaskroppen på cirka tio dagar. Plasmakoncentrationerna av ranibizumab var låga och detekterbara hos ungefär en tredjedel av patienterna (gräns för kvantifiering 0,3 ng/ml). Koncentrationen i glaskroppen uppskattas till att vara cirka 90 000 gånger högre än den i den systemiska cirkulationen; den senare uppskattad till maximalt 1,7 ng/ml plasma. Dessa nivåer bedöms vara lägre än de nivåer som behövs för att ge en signifikant hämning på systemiskt VEGF.

Säkerhetsvärdering

Lucentis är för närvarande det andra läkemedlet i Sverige som är godkänt för injektion i glaskroppen. Det är ett administrationssätt som i vårt land hittills använts endast vid risk för blindhet, såsom vid infektioner eller svårartad inflammation inne i ögat, och då med läkemedel som egentligen inte framtagits och som heller inte har godkännande för intravitrealt bruk. Eftersom en ovarsam injektion in i ögat kan öka risken för allvarliga komplikationer i form av näthinnerupturer eller gråstarr (traumatisk katarakt) skall behandlingen förbehållas ögonläkare med vana att ge injektioner i glaskroppen. En noggrann desinficeringssprocedur av bindhinnan före injektionen är nödvändig för att minimera risken för endoftalmit. En detaljerad instruktion för hur Lucentis ska tillföras ögat har utarbetats av företaget.

Säkerheten av ranibizumab har studerats hos totalt 1 604 patienter (1 096 aktiv behandling, 508 kontrollbehandling). I de tre fas III-studierna erhöll sammanlagt 879 patienter ranibizumab, varav cirka 89 % av de 238 patienter som behandlades med 0,5 mg Lucentis under två år (MARINA) fick 18-23 injektioner och 54 % fick samtliga 24 injektioner. Få patienter (< 5 %) som fick månatliga injektioner av Lucentis avbröt studien på grund av ögon- eller systembiverkningar. I PIER avbröt inga behandlade patienter studien på grund av biverkningar.

Lucentis har inte visat någon toxicitet för näthinnan eller andra strukturer inne i ögat vare sig i kliniska studier eller i djurexperiment. På grund av den låga systemexponeringen bedöms risken för systemiska biverkningar begränsad, även om effekter relaterade till en hämning av VEGF inte kan uteslutas och en högre frekvens (> 3 %) av huvudvärk och ett förhöjt blodtryck sågs hos > 1/10 Lucentisbehandlade patienter. I enlighet med andra proteinbaserade läkemedel utvecklade också ett antal patienter antikroppar mot ranibizumab. Den kliniska relevansen av detta är dock inte utredd.

I övrigt dominerade lokala biverkningar som till del har kunnat hänföras till själva injektionsproceduren. De vanligaste var konjunktivala blödningar, glaskroppsgrumlingar, inflammation inuti i ögat och ett förhöjt ögontryck (> 1/10). Dessa var generellt av lindrig, övergående natur även om svårare inflammationer och ögontrycksstegringar observerades hos ett fåtal patienter. Allvarliga komplikationer, relaterade till injektionen i glaskroppen, såsom endoftalmit (infektion inne i ögat), näthinneavlossning och traumatiska katarakter var sällsynta (< 0,1 % per injektion) och kunde i regel behandlas framgångsrikt. Biverkningsprofilen, med undantag av en något ökad frekvens av ögoninflammationer, var likartad under det andra behandlingsåret (MARINA) som under det första (MARINA och ANCHOR). När Lucentis gavs var tredje månad (PIER) minskade frekvensen biverkningar, t.ex. sågs inga svåra inflammationer eller tryckstegringar.

Eftersom en komplett terapi med Lucentis kan omfatta upp till tolv injektioner per år krävs en noggrann och tät uppföljning av patienterna. Företaget har förbundit sig att i ett uppföljningsprogram noggrant övervaka biverkningarna - i synnerhet näthinneavlossning, näthinnerupturer, traumatiska katarakter, ögoninflammationer, höga tryckstegringar, endoftalmit och potentiella biverkningar som kan förknippas med systemisk VEGF-hämning samt antikroppsbildning mot ranibizumab. Företaget har också att upprättat ett utbildningsprogram för att minimera risken för de komplikationer som kunnat hänföras till själva injektionsproceduren.

Referenser

1. MARINA: Rosenfeld PJ, et al. N Eng J Med 2006;355:1419-31.
2. ANCHOR: Brown DM, et al. N Eng J Med 2006;355:1432-44.
3. PIER: Manuscript in preparation.