Livial har godkänts för substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom hos kvinnor mer än ett år efter menopaus och som osteoporosprofylax postmenopausalt till kvinnor med ökad risk för osteoporos. (Tryckt version: 1999;10 (8)).
Sammanfattning
Livial (tibolon) är en ny steroid med såväl östrogena, gestagena samt androgena effekter. Livial har godkänts för substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom hos kvinnor mer än ett år efter menopaus och som osteoporosprofylax postmenopausalt till kvinnor med ökad risk för osteoporos. De kliniska studierna visar att tibolon har god effekt på klimakteriella besvär som blodvallning och svettning. Prekliniska studier ger stöd för att effekterna på ben kan relateras till östrogen effekt och resultatet i jämförande och placebokontrollerade studier indikerar att Livial ger en BMD-ökning av samma storleksordning som den som erhålls av östrogen. Kinetiken är ofullständigt studerad och interaktionsstudier saknas. Hyperplasiincidensen efter två års behandling är i nivå med den som ses hos obehandlade kvinnor. Mest frekventa biverkningar är vaginal blödning, spotting, huvudvärk samt ödem.
Läkemedelsverkets värdering
Livial är ett av flera alternativ för behandling av östrogenbristsymtom samt profylax av osteoporos hos kvinnor. Några påtagliga fördelar har ej dokumenterats. Livial har ett avsevärt högre pris än alternativ hormonsubstitutionsbehandling.
Verksam beståndsdel
Den verksamma beståndsdelen i Livial är tibolon, en ny steroid närbesläktad med noretisteron. Den har två kirala centra och ingår som en ren D-isomer.
Indikationer
Substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom hos kvinnor mer än ett år efter menopaus. Osteoporosprofylax postmenopausalt till kvinnor med ökad risk för osteoporos. Erfarenhet av behandling av kvinnor över 65 år är begränsad.
Dosering
En tablett dagligen.
Farmakodynamik
Vg se produktresumé.
Farmakokinetik
Tibolon metaboliseras till tre aktiva metaboliter som tillsammans med modersubstansen bidrar till effekten. Två av dessa metaboliter (3-alfa- och 3-beta-hydroxy-tibolon) har framför allt östrogena effekter. En tredje metabolit (delta-4-isomer av tibolon) och modersubstansen har framför allt gestagena och androgena egenskaper. Den farmakokinetiska dokumentationen för tibolon och de aktiva metaboliterna är begränsad och faktorer som kan påverka plasmanivåerna av tibolon och metaboliterna är därför svåra att förutsäga. Den farmakokinetiska dokumentationen baseras främst på de östrogena metaboliterna, vilka förekommer i högst nivåer i plasma.
Uppgift om tibolons absoluta biotillgänglighet och absorptionsgrad saknas och eliminationen är ej fullständigt utredd. Mycket små mängder oförändrat tibolon eller aktiva metaboliter utsöndras dock i urin och faeces. Halveringstiden för tibolon och den gestagena metaboliten har inte kunnat bestämmas, men halveringstiden för de östrogena metaboliterna har uppskattats till 5-10 timmar.
Formella interaktionsstudier med tibolon och andra läkemedel saknas. Information om metaboliserande enzym saknas, varför potentiella interaktioner inte kan förutsägas. In vitro-metabolismdata tyder dock på att tibolon och dess metaboliter kan hämma cytokrom P450- enzymen CYP3A4 och CYP2C9, vilket bör beaktas om tibolon kombineras med läkemedel med snävt terapeutiskt intervall som metaboliseras via dessa enzym.
Klinik
Ett stort antal kliniska studier har utförts. En skandinavisk/holländsk randomiserad, placebokontrollerad studie (1) jämför doserna 0,625; 1,25; 2,5 och 5,0 mg dagligen under tolv veckor och betraktas som pivotal. De klimakteriella symtomen värmevallning och svettning var primär utvärderingsvariabel. Sammanlagt inkluderades totalt 775 kvinnor, varav 671 fullföljde behandlingen. Resultaten visar en dosberoende effekt på värmevallning och svettning. En dosrelaterad ökning i blödning och sk spotting sågs också i studien. (Placebo = 13,9%; 2,5 mg = 25%; 5,0 mg = 46%.) Blödningsepisoderna varade även längst i den högsta dosgruppen.
Ytterligare fyra placebokontrollerade studier, varav en inkluderar 199 patienter (2), de övriga cirka 25, indikerar att Livial är överlägset placebo vid behandling av klimakteriella symtom. Statistisk signifikans uppnåddes endast med den större studien.
En dubbelblind, randomiserad skandinavisk multicenterstudie (3) inkluderade 437 kvinnor, varav 315 fullföljde 48 veckors behandling. Som jämföresepreparat gavs Kliogest (E2, 2 mg, och NET, 1 mg). Statistiskt signifikant reduktion av antalet värmevallningar sågs av båda behandlingarna men var mer uttalad av Kliogest. Även svettning och vaginal torrhet reducerades av båda behandlingarna. Kliogest orsakade fler behandlingsavbrott relaterade till blödning och bröstömhet (34 respektive fem patienter) medan avbrott på grund av dålig effekt oftare sågs i Livialgruppen (åtta respektive tre patienter). Jämförelse med Activelle, som har lägre dos E2 och NET, är ej gjord.
Effekten på vaginalt epitel utvärderades i ett antal relativt små okontrollerade studier. I en större kontrollerad studie (4) inkluderades 42 patienter och 38 kontroller. Studien visade att Livial ger en signifikant men måttlig ökning av antalet ytliga celler (östrogen effekt). Resultatet stöds av de mindre, okontrollerade studierna. I den Livialbehandlade gruppen sågs signifikant positiva effekter på vaginal torrhet, dyspareuni och sexuell tillfredsställelse.
Prekliniska studier ger stöd för att effekterna på ben kan relateras till den östrogena effekten. Resultatet i jämförande och placebokontrollerade studier indikerar att BMD-ökningen som orsakas av Livialbehandling är av samma storleksordning som den som erhålles av östrogen, vilket stöder att behandlingen har ett profylaktiskt värde vid osteoporos (5, 6).
Inga studier av frakturfrekvens föreligger i dokumentationen.
Säkerhetsvärdering
Endometriesäkerhet: Tyngdpunkten för bedömningen av endometriesäkerhet är endometriebiopsidata från 106 kvinnor från två pågående studier, vars huvudsyfte är att studera tibolons effekt på ben. Inga fall av hyperplasi noterades. Dessa data i kombination med två äldre studier, som ej uppfyller moderna kvalitetskrav, varför data värderats utifrån "sämsta möjliga utfall", ger en hyperplasiincidens på 3/269 (1,12%) efter ett år. Efter två års behandling är incidensen 3/193 kvinnor (1,55%), vilket ligger i nivå med vad som ses hos obehandlade kvinnor.
Vanligast rapporterade biverkningar är vaginal blödning och spotting samt huvudvärk och ödem.
Litteratur
1. Helmond F, Coelingh Bennink H, Engelen S, Kicivic P. Tibolone: dose-response analysis of the effect on climacteric symptoms. The First Amsterdam Menopause Symposium, 1-3 April 1998, Final programme and abstracts, 1998:111.
2. Trévoux R, Dieulangard P, Blum A. Efficacy and safety of Org OD 14 in the treatment of climacteric complaints. Maturitas 1983;5:89-96.
3. Hammar M, Christau S, Nathorst-Böös J, Rud T, Garre K. A double-blind, randomised trial comparing the effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women with menopausal symptoms. Br J Obstet Gynecol 1998;105:904-11.
4. Rymer J, Chapman MG, Fogelman I, Wilson POG. A study of the effect of tibolone on the vagina in postmenopausal women. Maturitas 1994;18:127-33.
5. Bjarnason NH, Bjarnason K, Haarbo J, Rosenquist C, Christiansen C. Tibolone: prevention of bone loss in late postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2419-22.
6. Studd J, Arnala I, Kicovic PM, Zamblera D, Kröger H, Holland N. A randomized study of tibolone on bone mineral density in osteoporotic postmenopausal women with previous fractures. Obstet Gynecol 1998;92:574-9.