Lipitor (atorvastatin)

Sammanfattning

Lipitor innehåller som aktiv substans atorvastatin, vilken är en HMGCoA-reduktashämmare. Indikationen är hyperlipidemi av olika typer. I lägsta rekommenderade dos, 10 mg dagligen, sänker atorvastatin totalkolesterol med 25-30%, LDL-kolesterol med cirka 35%, triglycerider med cirka 20%, och höjer HDL-kolesterol med cirka 8%. Jämförande studier visar att 10 mg atorvastatin är effektivare än 10 mg simvastatin och 20 mg pravastatin på lipidnivåerna.

Biverkningsmässigt har läkemedlet samma profil som andra statiner. Data avseende effekt på morbiditet och mortalitet vid hyperlipidemi saknas.

Läkemedelsverkets värdering

Atorvastatin är ett intressant nytillskott till statinerna, som inom rekommenderat doserings intervall förefaller sänka totalkolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider effektivare än simvastatin och pravastatin. I motsats till de senare saknas dock effektdata avseende morbiditet och mortalitet, varför platsen i terapin bör i första hand vara behandling av patienter med uttalade lipidrubbningar.

Indikationer

Som tillägg till diet för sänkning av förhöjt totalkolesterol, LDL-kolesterol, apoprotein B och triglycerider hos patienter med primär hyperkolesterolemi inkluderande familjär hyperkolesterolemi (heterozygot) eller kombinerad hyperlipidemi (motsvarande typ IIA och IIB i Fredricksons klassifikationssystem) när effekten av diet eller annan icke-farmakologisk behandling är otillräcklig.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen är atorvastatin (kalciumsalt). Substansen är kiral (2 kirala kol) och föreligger som ren stereoisomer i preparatet. Atorvastatin (kalciumsalt) är svårlöslig i vatten, medan lösligheten är god i organiska lösningsmedel såsom metanol, dimetylsulfoxid och tetrahydrofuran. Substansen är polymorf, men det är endast en av kristallstrukturerna (trihydratet) som ingår i den aktuella formuleringen.

Klinik

Bakgrund

För behandling av hyperlipoproteinemi finns det sedan tidigare tre tillgängliga HMGCoA-reduktashämmare, statiner, tillgängliga. För två av dem, simvastatin och pravastatin, har de i kliniska studier visats minska mortaliteten i hjärt-kärlsjukdomar, medan motsvarande data saknas för den tredje, fluvastatin. Nu har ytterligare en statin, atorvastatin, godkänts.

Klinisk effekt

I den kliniska dokumentationen ingår 21 studier i vilka 2 502 patienter exponerats för atorvastatin, varav ungefär 1 700 patienter exponerats över ett år.

Kontrollerade studier

I en sexveckors placebokontrollerad, dubbelblind dos-responsstudie (1) randomiserades patienter med primär hyperkolesterolemi och blandad dyslipidemi till placebo eller 2,5; 5; 10; 40 respektive 80 mg atorvastatin dagligen (10-13 personer/behandlingsgrupp) . Den genomsnittliga minskningen i LDL-kolesterolnivåer var från 25% efter 2,5 mg till 61% efter 80 mg atorvastatin. I placebogruppen ökade nivåerna däremot med 8%. Totalkolesterol minskade 17-46% och triglyceridnivåerna 10 -33%. Inga kliniskt meningsfulla förändringar i HDL-kolesterol, ApoA1 eller Lpa-nivåer sågs.

Utifrån denna studie valdes 10 mg atorvastatin som initial terapeutisk dos baserad på att LDL-kolesterol sänktes med 41%, vilket förväntas vara adekvat behandling för ungefär 85% av patienter med hyperkolesterolemi enligt internationellt accepterade mål. En randomiserad, placebokontrollerad studie (2) med 39 patienter talade för att 10 mg gav bibehållen sänkning av LDL-kolesterol under 26 veckor. I denna studie sänkte 10 mg atorvastatin LDL-kolesterol med 33%, totalkolesterol med 24%, triglycerider med 17% och höjde HDL-kolesterol med 4%.

I en studie (3) har atorvastatin 10 mg dagligen jämförts med simvastatin 10 mg dagligen. Totalt inkluderades 132 respektive 45 patienter. Patienterna hade isolerad hyperkolesterolemi eller kombinerad hyperlipidemi. Totalkolesterol var i utgångsläget cirka 7,6 mmol/l, LDL-kolesterol 5,5 mmol/l och triglycerider cirka 2,0 mmol/l. Efter 16 veckors behandling tillsammans med kostomläggning hade LDL-kolesterol minskat med 37% i atorvastatingruppen och 30% i simvastatingruppen. Motsvarande förändring för totalkolesterol var 29 respektive 24% och triglycerider 23 respektive 15%. HDL ökade i båda grupperna med 7%. Skillnaderna mellan grupperna utom avseende HDL-kolsterol var signifikanta. Efter 16 veckor kunde dosen av atorvastatin och simvastatin dubbleras om inte målnivån LDL-kolesterol under 3,5 mmol/liter uppnåtts. Målet uppnåddes hos 46% i atorvastatingruppen och 27% i simvastatingruppen efter 16 veckor. Efter 52 veckor uppnåddes målet hos 51 respektive 48% av patienterna.

I en motsvarande studie jämfördes atorvastatin 10 mg med pravastatin 20 mg (4). Utgångsnivåerna var väsentligen desamma som i föregående studie. 227 patienter randomiserades till atorvastatin och 78 till pravastatin. Nedgången i LDL-kolesterol var efter 16 veckor 35% i atorvastatingruppen, 23% i pravastatingruppen (Figur 1). Motsvarande förändringar av totalkolesterol var 25 och 17% samt triglycerider 17 respektive 9%. Skillnaderna var signifikanta. HDL ökade med 6 respektive 8%.

Effekt av atorvastatin (3, 4), simvastatin (3) och pravastatin (4) på blodlipider vid måttlig hyperkolesterolemi
16-veckors behandling.

Även i denna studie kunde dosen dubbleras efter 16 veckor. Vid denna tidpunkt hade 65% av patienterna i atorvastatingruppen uppnått målet och 19% i pravastatingruppen. Motsvarande frekvenser efter ett år var 71 respektive 26%.

Atorvastatin har jämförts med kombinationsbehandling med simvastatin vid uttalad familjär heterozygot hyperkolesterolemi (5). 199 patienter randomiserades till 80 mg atorvastatin dagligen och 136 till 40 mg simvastatin + 20 g kolestipol dagligen. Patienternas basnivå av totalkolesterol var cirka 9,5 mmol/l, LDL-kolesterol 7,5 mmol/l och triglycerider 1,8 mmol/l. Efter ett års behandling var nedgången i totalkolesterol 44 respektive 36% (p <0,05), LDL-kolesterol 53 respektive 46% (p <0,05), triglycerider 33 respektive 10% (p <0,05) (Figur 2). HDL ökade 7 respektive 10% (ns).

Effekt av atorvastatin (80 mg) och simvastatin (40 mg) + kolestipol (20 g) vid heterozygot hyperkolesterolemi
1 år behandling

I en studie har atorvastatin 10 mg dagligen jämförts med nikotinsyra 1 g x 3 hos patienter med kombinerad hyperlipidemi. 55 respektive 53 patienter randomiserades till behandlingen som pågick i 12 veckor (6). Atorvastatin sänkte LDL-kolesterol och totalkolesterol betydligt mer än nikotinsyra som hade bättre effekt på triglyceriderna och höjde HDL-kolesterol mer.

Effekt av atorvastatin och nikotinsyra vid kombinerad hyperlipidem
12-veckors behandling

Slutsats

Atorvastatin sänker effektivt nivåerna av totalkolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider samt höjer nivåerna av HDL-kolesterol. Vid dosen 10 mg är atorvastatin effektivare än 10 mg simvastatin och 20 mg pravastatin. Högsta dosen atorvastatin, 80 mg, är effektivare än kombinationen 40 mg simvastatin (högsta rekommenderade dos) + kolestipol i 20 g.

Studier avseende effekt på mortalitet och morbiditet saknas.

Säkerhet

Säkerhetsbasen bygger på 626 frivilliga försökspersoner och 4 271 patienter som erhållit atorvastatin. Mer än 600 patienter erhöll läkemedlet i två år. I kliniska studier drogs 5% av atorvastatinbehandlade patienter ur studierna på grund av behandlingsrelaterade problem. Det som oftast ledde till detta var illamående, påverkad leverfunktion, buksmärtor och myalgi, samtliga i 0,3%.

20% av patienterna klagade över problem som bedömdes relaterade till atorvastatinbehandlingen. Flatulens, myalgi, förstoppning, dyspepsi, diarré och illamående förekom i högre frekvens än hos placebobehandlade patienter. Bukbesvär och huvudvärk noterades av >1% av patienterna. Allvarliga problem förekom hos ungefär 5% av de atorvastatinbehandlade patienterna jämfört med 3% hos de placebobehandlade. De dominerades av kardiovaskulära incidenter och bedöms framför allt relaterade till risken för kardiovaskulära händelser hos denna patientpopulation. Två patienter utvecklade allvarliga problem som möjligen var relaterade till atorvastatin. En patient hospitaliserades för pankreatit och en för ikterus. Kliniskt betydelsefulla förhöjningar av S-ALAT och S-ASAT sågs hos 0,8% av patienterna. De var i allmänhet asymtomatiska och abnormiteten återgick efter dosreduktion eller utsättande av läkemedel.

Okomplicerad myalgi rapporterades hos 6% av atorvastatinbehandlade patienter under första året av en jämförande studie med lovastatin. Patienterna som erhöll lovastatin hade samma frekvens. Förhöjda CK-nivåer sågs hos 2,5% av antalet atorvastatinbehandlade patienter.

Slutsats

Säkerhetsprofilen förefaller vara densamma som för andra statiner.

Litteratur

1. Nawrocki JW, Weiss SR, Davidson MH et al. Reduction of LDL cholesterol by 25% to 60% in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor. Art Thrombosis Vasc Biol 1995 May;15:5:678-82.
2. Heinonen TM, Stein E, Weiss SR et al. The lipid-lowering effects of atorvastatin, a new HMG, CoA reductase inhibitor: Results of a randomized, double-masked study. Clin Therapeutics 1996;18:5:853-63.
3. a) Bracs P, Best J T et al. A one-year study comparing atorvastatin and simvastatin in patients with hypercholesterolemia (Abstract). 66th Congress of the European Atherosclerosis Society Abstr Book. 1996;July 13-17:205. Florence, Italy.
b) Dart T, Jerums G, Nicholson G et al. A multicenter, double-blind one-year study comparing safety and efficacy of atorvastatin versus simvastatin in patients with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1997. In press.
4. Bertolini S, Bittolo Bon G, Campbell LM et al. Efficacy and safety of atorvastatin compared to pravastatin in patients with hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1997;130:191-7.
5. Av tillverkaren ingiven, ej publicerad dokumentation.
6. Av tillverkaren ingiven, ej publicerad dokumentation.