Kineret (anakinra)

Sammanfattning

Kineret (anakinra) är en interleukin-1 receptorantagonist och tillhör gruppen av sjukdomsmodifierande substanser. Den är centralt godkänd för behandling av RA (ledgångsreumatism) i kombination med metotrexat hos patienter där metotrexat ej fungerat tillfredsställande i monoterapi. Man ser en tilläggseffekt till metotrexat hos de patienter som ej haft tillräcklig effekt av detta i monoterapi.

Säkerhetsmässigt har de vanligaste biverkningarna i studierna varit milda hudbiverkningar men en eventuell ökad infektionsrisk bör uppmärksammas. De studier som ligger till grund för godkännandet har otillräcklig duration för att bedöma risk för malignitetsutveckling.

Läkemedelsverkets värdering

Kineret är ett medel för behandling av reumatoid artrit där en måttlig additiv effekt till metotrexat har visats hos patienter med otillräcklig effekt av enbart metotrexat. Tilläggseffekten av Kineret tycks mindre än den som uppnås med anti-TNF preparat, men direkta jämförande studier saknas. Erfarenheten är hittills begränsad men möjligen kan den korta halveringstiden bidra till ett mer hanterbart biverkningsmönster.

Verksam beståndsdel

Anakinra, den aktiva beståndsdelen, är en rekombinant form av human interleukin-1 receptorantagonist som tillverkas genom rekombinant DNA-teknik och i E. coli.

Indikationer

Kineret är indicerad i kombination med metotrexat för behandling av symtom hos patienter med reumatoid artrit som svarar otillräckligt på behandling med enbart metotrexat.

Dosering

100 mg ges subkutant dagligen och vid ungefär samma tidpunkt på dygnet.

Klinik

Bakgrund

Reumatoid artrit är en inflammatorisk sjukdom som kan involvera alla leder samt även muskler och inre organsystem. Allvarlighetsgraden varierar kraftigt från patient till patient men kan i vissa fall ge en mycket svårbehandlad sjukdom där alternativ behövs i behandlingsarsenalen. På senare tid har nya behandlingsalternativ utvecklats och där är cytokinernas roll i sjukdomsbilden av speciellt intresse. Anakinra blockerar effekten av interleukin-1 som liksom TNF-alfa utgör två viktiga mediatorer i inflammationsprocessen vid RA. TNF-alfa blockerare har tidigare godkänts som läkemedel för inflammationshämning vid RA.

Interleukin-1 är involverat i bl.a. synovial inflammation, proliferation av synoviocyter, broskdegeneration och skeletterosion vid RA.

Klinisk effekt

Den dokumentation som ligger till grund för godkännandet av Anakinra innehåller två placebokontrollerade, pivotala studier på 891 patienter, samt en dubbelblind förlängningsstudie. I den ena studien gavs Anakinra som monoterapi under 24 veckor med förlängning 52 veckor och i den andra tillsammans med metotrexat under 24 veckor (långtidsuppföljning pågår).

I den europeiska monoterapistudien inkluderades patienter med relativt tidig aktiv RA som haft terapisvikt vid DMARD-behandling eller ej provat DMARD. Tre olika doser av Anakinra (30, 75, 150 mg/dag sc.) jämfördes mot placebo och utvärdering gjordes med ACR-kriterierna vid 24 veckor. I dess tilläggsstudie fortsatte patienterna som fick aktiv terapi med samma doser, medan placebopatienterna re-randomiserades till aktiv terapi (tre doser alt.). Fortsatt uppföljning till fyra år pågår.
Kombinationsbehandling med metotrexat (15-25 mg) gavs i den andra studien från USA och Australien. Anakinra gavs i olika doser (0,04-2,0 mg/kg/dag sc. under 24 veckor) och jämfördes med placebo/mtx d.v.s patienter med icke tillfredsställande behandlingsresultat med metotrexat. En uppföljande öppen säkerhetsuppföljning (144 veckor) fortsätter på 309 av dessa patienter.

Nedan ses behandlingsresultaten enligt ACR20 i respektive studie. ACR20 motsvarar en 20%-ig förbättring från studiestarten avseende antal ömma leder och svullna leder, och i 3 av 5 av de följande: patientens respektive doktorns skattning av sjukdomsaktiviteten, patientens skattning av smärta, HAQ-score (skattning av funktionsförmågan), och CRP.

Andel patienter i monoterapistudien som uppnått ACR20-svar* vecka 24.

 
*ACR20-svar betyder en 20%-ig förbättring enligt ACR-kriterier (American College of Rheumatism). Den är en summationskvot av flera symtom och fynd vid RA.
Kvarstående effekt sågs efter 48 veckor.

Andel patienter i kombinationsstudien (metotrexat och Kineret) som enligt ACR-kriterier svarat med ACR 20%, 50%, 70% (procentförbättring) vecka 24

Intent-to-treat Population (Using Nonresponder Imputation).

Placebogruppen motsvarar patienter som står på enbart metotrexat.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Maximal plasmakoncentration uppnåddes efter cirka tre till sju timmar vid subkutan administrering. Halveringstiden var mellan fyra till sex timmar.

Säkerhetsvärdering

Säkerheten för Kineret har utvärderats baserat på en integrerad säkerhetsdatabas med 2606 patienter med RA. 1812 patienter var exponerade under minst sex månader och 570 exponerades under minst ett år. Av dessa patienter har 1379 exponerats för en dos som är högre eller motsvarande den rekommenderade dosen (100 mg/dag) under minst sex månader och 237 under minst ett år.

De vanligaste biverkningarna beskrivna i de kliniska studierna är hudreaktioner på platsen för injektionen. De är oftast milda till måttliga och övergående. Andra symtom som var vanligare än med placebo var huvudvärk, neutropeni, magbesvär, allvarliga infektioner och rash. Överkänslighetsreaktioner förekom men ingen anafylaktisk chock.

Leukopeni förekom i studierna, i några fall med relativt uttalad minskning. Neutropeni uppkom hos 2,5% av de behandlade patienterna. Den var oftast mild och övergående även under fortsatt behandling. Några rapporter med allvarligare neutropeni, i kombination med infektion, sågs dock. Vita blodkroppar ska monitoreras under behandling med Kineret.

Allvarliga infektioner i studiepopulationen uppkom hos 1,8% med en viss ökad risk jämfört med i placebogruppen som hade 0,7%. Utsättning av Kineret och antibiotikaterapi var adekvata åtgärder. Denna ökade infektionsrisk bör uppmärksammas vid förskrivning av medlet liksom med andra immunosupressiva medel.

De studier som ligger till grund för godkännandet har otillräcklig duration för att kunna bedöma eventuell ökad risk för maligniteter men fortsatt uppföljning och utvärdering är viktig och därför kommer uppföljningsstudier att genomföras.
Neutraliserande antikroppar mot anakinra utvecklades hos få patienter utan tecken på biverkningar eller utebliven effekt och bedömdes därför ej ha någon klinisk betydelse.

Säkerheten i studien med kombinationsbehandling med Kineret och Mtx var jämförbar med Kineret i monoterapi.

Litteratur

1. Av företaget inlämnad, ej publicerad dokumentation.
2. Se EPAR (EU-monografin) på EMEAs hemsida.
3. Cohen S, Hurd E, Cush J, Schiff M, Weinblatt M, Moreland L et al. Treatment of Rheumatoid Arthritis With Anakinra, a Recombinant Human Interleukin-1 Receptor Antagonist, in Combination With Mehotrexate, Arthritis & Rheumatism,2002;46:614-24.
4. Bresnihan B, Alvaro-Gracia J, Cobby M, Doherty M, Domijan Z, Emery P et al. Treatment Of Rheumatoid Arthritis With Recombinant Human Interleukin-1 Receptor Antagonist. Arthritis & Rheumatism, 1998;41:2196-204.
5. Jiang Y, Genant H, Watt I, Cobby M, Bresnihan B, Aitchison R et al. A Multicenter, Double-Blind, Dose-Ranging, Randomized, Placebo-Controlled Study Of Recombinant Human Interleukin-1 Receptor Antagonist In Patients With Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheumatism 2000;43:1001-9.