Ketek (telitromycin)

Sammanfattning

Telitromycin tillhör en ny semisyntetisk undergrupp till makrolider (ketolider), med liknande antibakteriellt spektrum som makrolider. Det är dock verksamt mot erytromycinresistenta pneumokocker, vilket visats både in vitro och i kliniska studier. Liksom för makrolider är H. influenzae klassificerad som intermediärt känslig. Detta ska beaktas vid behandling av sådana infektioner. Erytromycinresistenta grupp A streptokocker är oftast också resistenta mot telitromycin.

I fyra kliniska studier hade telitromycin god effekt vid behandling av lätt till måttligt svår samhällsförvärvad pneumoni orsakad av de vanligaste luftvägspatogenerna inkluderande de atypiska bakterierna Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae och Legionella pneumophila. Effekt har även visats vid behandling av akut exacerbation av kronisk bronkit liksom vid akut purulent sinuit. Vid akut tonsillofaryngit orsakad av grupp A streptokocker var effekten av telitromycin lika bra som den av klaritromycin, medan eradikeringen av erytromycinresistenta grupp A streptokocker var ofullständig, vilket visade sig i en jämförande studie med pcV.

Biverkningarna av telitromycin liknar de för makroliderna. Mag-tarmbiverkningar är något vanligare för telitromycin än för klaritromycin. Eftersom telitromycin är en hämmare av CYP3A4 och in vitro 2D6, och liksom klaritromycin dessutom har en viss påverkan på QTc längden, bör man vara extra observant vid samtidig medicinering med andra läkemedel (se 4.3, 4.4 och 4.5 i produktresuméen).
Effekten på QTc var liten i kliniska studier (medelvärde cirka 1 millisekund). Torsade de Pointes eller andra allvarliga ventrikulära arytmier har ej rapporterats.

Läkemedelsverkets värdering

För bakteriella luftvägsinfektioner i allmänhet bedöms inte telitromycin tillföra något väsentligt nytt till terapiarsenalen. Telitromycin bedöms dock kunna vara ett värdefullt tillskott för behandling av luftvägsinfektioner orsakade av penicillin- och erytromycinresistenta pneumokocker, men erfarenheten är ännu begränsad.

Verksam beståndsdel och formel

KETEK (telitromycin)

Den aktiva beståndsdelen i Ketek filmdragerad tablett är telitromycin. Telitromycin är en halvsyntetisk substans, syntetiserad från erytromycin som i sin tur framställs genom fermentering av Streptomyces erythraeus. Telitromycin är optiskt aktiv. Fyra olika kristallformer av telitromycin har identifierats, varav endast en av dessa (den vattenfria formen) används i formuleringen.

Tabletten består av vanligt använda hjälpämnen och tillverkas med konventionell teknik.

Indikationer

Ketek är indicerat till patienter = 18 år vid följande sjukdomstillstånd:
- mild till måttligt svår samhällsförvärvad pneumoni
- akut exacerbation av kronisk bronkit
- akut sinuit
- akut tonsillofaryngit orsakad av grupp A streptokocker som ett alternativ när betalaktamantibiotika inte är lämpliga.

Till barn mellan 12 och 18 år vid:
- akut tonsillofaryngit orsakad av grupp A streptokocker som ett alternativ när betalaktamantibiotika inte är lämpliga.

Dosering

Till vuxna:
- mild till måttligt svår samhällsförvärvad pneumoni – 800 mg x 1 i 7-10 dagar
- akut exacerbation av kronisk bronkit – 800 mg x 1 i 5 dagar
- akut sinuit – 800 mg x 1 i 5 dagar
- akut tonsillofaryngit orsakad av grupp A streptokocker som ett alternativ när betalaktamantibiotika inte är lämpliga. – 800 mg x 1 i 5 dagar. Samma dosering gäller för barn mellan 12-18 år.

Klinik

Telitromycin är en semisyntetisk makrolid som syntetiserats från erytromycin. Den tillhör en ny grupp – ketolider – som i stort liknar makroliderna, men en sockermolekyl har bytts ut mot en ketongrupp vilket ger telitromycin en något annorlunda in vitro antibakteriell aktivitet jämfört med makroliderna (se nedan farmakodynamik). 

Bakgrund

Även om de flesta luftvägsinfektioner har virusgenes, är bakteriella luftvägsinfektioner som kräver antibiotika vanliga. De vanligaste bakterierna som orsakar dessa infektioner är Streptokockus pneumoniae (pneumokocker), Haemophilus influenzae, Streptokockus pyogenes (grupp A streptokocker), Moraxella catarrhalis, samt de atypiska bakterierna Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia penumoniae och Legionella pneumophila.

Betalaktamantibiotika, framför allt penicillin är hörnstenen i behandlingen av bakteriella luftvägsinfektioner (då man kan utesluta atypiska bakterier). Penicillinresistens hos pneumokocker är ett växande problem i stora delar av framför allt centrala och södra Europa. Dessa bakterier är också ofta resistenta mot andra antibiotika såsom makrolider och tetracyklin. I Sverige är detta inte något stort problem, här ligger andelen penicillin- respektive erytromycinresistenta pneumokocker runt 2-3% (med viss variation i olika landsändar) (1). Grupp A streptokocker har ännu inte utvecklat resistens mot penicillin. Grupp A streptokocker som är resistenta mot makrolider förekommer (oftast endemiskt), men är i Sverige heller inte något stort problem.

I områden såsom central och sydeuropa där penicillinresistenta pneumokocker och makrolidresistenta grupp A streptokocker är vanliga, finns däremot ett behov av alternativa antibiotika.

Klinisk effekt

Akut samhällsförvärvad pneumoni
Fyra studier har genomförts vid samhällsförvärvad pneumoni (2-5). En av studierna var öppen, icke jämförande (3 000), övriga var randomiserade, jämförande dubbelblinda. Telitromycindosen var 800 mg en gång dagligen, jämförelseantibiotika var amoxicillin 1 g tre gånger dagligen, klaritromycin 500 mg två gånger dagligen och trovafloxacin 200 mg en gång dagligen. Behandlingstiden var tio dagar.

Totalt behandlades 1 340, huvudsakligen polikliniska patienter med pneumoni av varierande klinisk svårighetsgrad. I de fyra studierna kunde 50 penicillin- och/eller erytromycinresistenta S. pneumoniae stammar isoleras och alla var känsliga för telitromycin. Flera H. influenzae och M. catarrhalis isolat var resistenta mot telitromycin.  Hos 108 patienter var genesen atypiska bakterier. De kliniska resultaten sammanfattas i tabell I.

• Tabell I.

Studie 3009 fick avbrytas på grund av toxiska problem med trovafloxacin som i samband med detta togs från marknaden. Den för tidigt avslutade studien och begränsade inklusion av patienter kan förklara de vida konfidensintervallen i studien. Sammanfattningsvis bedöms resultaten visa jämbördig effekt av telithromycin och jämförelsepreparat vid samhällsförvärvad pneumoni. Den kliniska utläkningsfrekvensen med telithromycin vid infektion orsakad av penicillin- och eller eythromycinresistent S. pneumoniae var likvärdig med den i totalmaterialet, men det bör betonas att erfarenheten ännu är begränsad till ett litet antal fall.

Akut exacerbation av kronisk bronkit
Två randomiserade, dubbelblinda studier (3003 och 3007) har utförts (6-7). I studie 3003 jämfördes telitromycin 800 mg en gång dagligen i fem dagar med amoxicillin/clavulansyra (500/125) tre gånger dagligen i tio dagar och i studie 3007 jämfördes telitromycin 800 mg en gång dagligen i fem dagar med cefuroxim axetil 500 mg två gånger dagligen i tio dagar. Resultaten sammanfattas i tabell II.

• Tabell II.

Klinisk effekt mot och eradikering av H. influenzae var något lägre hos patienter som behandlades med telitromycin, jämfört med kontrollantibiotika, (telithromycin 68% respektive 60%, jämförelseantibiotika 77% respektive 88%)

Akut sinuit
Två randomiserade, dubbelblinda studier på patienter med konstaterad akut sinuit av förmodat bakteriell genes (8-9) studerade effekten av telitromycin 800 mg en gång dagligen i fem dagar jämförts med telitromycin 800 mg gång dagligen i tio dagar eller med amoxicillin/clavulansyra (500/125), tre gånger dagligen i tio dagar. Resultaten
sammanfattas i tabell III.

• Tabell III.

I studie 3002 gjordes aspiration från alla bihålor, vilket kan förbättra utläkningen. Andra faktorer såsom skillnader i studiepopulationer etc kan också vara en förklaring till skillnaden i utläkningsfrekvens.

Akut tonsillofaryngit
Effekten av telitromycin 800 mg en gång dagligen i fem dagar vid akut tonsillofaryngit orsakad av grupp A streptokocker jämfördes i två randomiserade dubbelblinda studier med den av fenoxymetylpenicillin (pcV) 500 mg tre gånger dagligen och klaritromycin 250 mg två gånger dagligen, båda i tio dagar (10-11). Resultaten sammanfattas i följande tabell IV.

• Tabell IV.

I studie 3004 uppfylldes inte det primära kriteriet för likvärdig effekt med pcV (bakteriologisk effekt postterapi), beroende på försämrad eradikering med telithromycin av makrolidresistenta grupp A streptokocker (ermB och mefA).

Telitromycin 800 mg en gång dagligen i fem dagar bedöms dock vara lika effektivt som klaritromycin 250 mg två gånger dagligen i tio dagar.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Telitromycins antibakteriella spektrum liknar det för makroliderna. Telitromycin saknar, till skillnad mot makroliderna och azithromycin, förmågan att under experimentella förhållanden inducera resistens för erytromycin hos pneumokocker, S. aureus, och grupp A streptokocker. Emellertid visar in vitro data att erytromycinresistenta grupp A streptokocker (ermB, mef A) också är resistenta mot telitromycin och telitromycin är därför inget alternativ vid behandling av erytromycinresistenta grupp A streptokocker.

De rekommenderade brytpunkterna som skiljer känsliga bakterier från resistenta är:
Känslig (S) = 0,5 mg/L, resistent (R) >2 mg/L.

Farmakokinetik

Telitromycin absorberas snabbt efter oral administrering. Maximal plasmakoncentration uppnås inom en till tre timmar efter dosering. Ketek kan intas med eller utan föda. Genomsnittliga maximala plasmakoncentrationer och dalvärden vid steady-state hos patienter var 2,9±1,6 mg/L (0,02-7,6 mg/L) och 0,2±0,2 mg/L (0,010-1,29 mg/L), vid den terapeutiska dosen av doser på 800 mg en gång dagligen.

In vitro proteinbindningen är cirka 60-70%. Telitromycin har en omfattande distribution i kroppen. Distributionsvolymen är 2,9 L/kg. Detta ger signifikant högre telitromycinkoncentrationer i de flesta målvävnader än i plasma.

Efter oral administrering elimineras två tredjedelar av dosen som metaboliter och en tredjedel i oförändrad form. Det huvudsakliga CYP450-enzymet involverat i metabolismen av telitromycin är CYP3A4. Telitromycin är en hämmare av CYP3A4 och CYP2D6. Nivån av hämningen med olika CYP3A4-substrat är svår att förutsäga. Därför ska Ketek inte användas under behandling med läkemedel som är CYP3A4-substrat såvida inte plasmakoncentrationer av CYP3A4-substratet, effekt eller biverkningar noga kan följas. Alternativt ska  behandlingen med CYP3A4-substrat avbrytas under behandling med Ketek. Försiktighet ska iakttas under samtidig administrering av CYP2D6-substrat för vilka dosen titreras individuellt.

Telitromycin uppvisar måttligt icke-linjär farmakokinetik. Totalt clearance är cirka 58 L/timme. Telitromycin har en huvudsaklig halveringstid på två till tre timmar.

Hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) ska dosen halveras. Ketek ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion.

Säkerhetsvärdering

I det kliniska prövningsprogrammet har cirka 2 500 patienter behandlats med telitromycin. Biverkningsmönstret liknar det för makroliderna, det vill säga de vanligaste biverkningarna drabbar magtarmkanalen (diarré, illamående/kräkningar, buksmärtor) och nervsystemet (huvudvärk). Magtarmbiverkningarna var något vanligare för telitromycin än för klaritromycin, men det var inte fler patienter i telitromycingrupperna som avbröt behandlingen och de allvarliga biverkningarna var lika vanliga (3,1 vs. 2,0 och 5,8 vs. 3,1%).
Makrolidantibiotika kan via motilin inducera kontraktioner i mag-tarmkanalen vilka kan upplevas som smärtsamma. Affiniteten till motolinreceptorerna var dock lägre för telitromycin än för klaritromycin (12). 

Följande tabell visar de vanligaste biverkningarna i jämförelse med klaritromycin i två av studierna:

• Tabell V.

Telitromycin påverkade tarmfloran genom selektiv reduktion av bakterier på samma sätt och i samma utsträckning som klaritromycin (13). Det var inte fler patienter som avbröt sin behandling på grund av diarréer än i klaritromycingruppen. En patient som behandlades med telitromycin utvecklade diarréer som misstänktes bero på Clostridium difficile.

En biverkan som inte bedömdes som allvarlig, men där osäkerhet råder om orsakssamband är övergående suddig syn som observerades hos 0,6% av patienterna som behandlades med telitromycin jämfört med 0,06% i jämförelsegrupperna.

Totalantalet allvarliga biverkningar var 59 (2,4%) hos patienter som behandlades med telitromycin jämfört med 40 (2,5%) bland jämförelsegrupperna. Tre svåra leverbiverkningar observerades hos patienter behandlade med telitromycin och en i jämförelsegrupperna (klaritromycin).

I prekliniska studier såg man inga avgörande skillnader mellan telitromycin, roxithromycin och klaritromycin vad gäller levertoxicitet (14). Andelen patienter med leverpåverkan i form av transaminasstegring till >3 gånger över normalvärdet var i kliniska studier jämförbar mellan telitromycin och klaritromycin. Telitromycin bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion. Det finns idag inget som talar för att telitromycin skulle ge fler leverbiverkningar än övriga makrolider. Dessa biverkningar kommer dock följas extra noggrant av företaget.

I likhet med vissa makrolider orsakade telitromycin en förlängning av QTc hos hundar och av aktionspotentialen in vitro (Purkinjeceller). I kliniska studier visade telitromycin en genomsnittlig QTc-förlängning av 1 ms. QTc-förlängning >30 ms sågs i samma frekvens som med klaritromycin. Torsades de Pointes (TdP) eller andra allvarliga ventrikulära arytmier har ej beskrivits. Telitromycin är kontraindicerat hos patienter med medfött långt QT-syndrom eller då långt QT-syndrom finns i släkten (om ej exkluderat av EKG) och för patienter med förvärvad QT-förlängning. Det skall ej heller användas tillsammans med andra läkemedel som kan ge QT-förlängning såsom cisaprid, pimozid, astemizol och terfenadin. Samtidig användning med mjöldrygealkaloider (till exempel ergotamin och dihydroergotamin) kan leda till allvarlig vasokonstriktion och är kontraindicerad. Telitromycin är en hämmare av CYP3A4 och ska endast användas under speciella omständigheter vid behandling med andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4. Av denna anledning ska simvastatin, atorvastatin och lovastatin inte användas samtidigt som telitromycin. Plasmanivåerna av cyklosporin, takrolimus och sirolimus bör följas under och efter avslutad behandling och dosen ändras i lämplig grad. Det finns även andra interaktioner dokumenterade och information om detta finns infört i produktresuméen.

Sammanfattningsvis finns idag inget som tyder på att telitromycin skulle ha mer allvarliga biverkningar än klaritromycin.

Litteratur

1. Smittskyddsinstitutet: www.smittskyddsinstitutet.se
2. –12 Data on file.