Januvia (sitagliptin)

Sammanfattning

Januvia, vars aktiva beståndsdel är sitagliptin (en hämmare av enzymet dipeptidylpeptidas-4, DPP-4), har godkänts som tilläggsbehandling till metformin eller en PPAR?-agonist för behandling av patienter med typ 2-diabetes med otillfredsställande blodsockerkontroll. Den blodsockersänkande effekten har undersökts i fem fas III-studier med 18–52 veckors duration. Tillägg av 100 mg sitagliptin till metformin respektive pioglitazon sänkte HbA_1c med 0,65–0,70 % jämfört med placebo. I dessa studier orsakade sitagliptin inte någon viktuppgång. Sitagliptin hade heller ingen påverkan på blodfetter.

Enskilda läkemedelsrelaterade biverkningar som uppträdde i större antal hos patienter behandlade med sitagliptin jämfört med placebo var huvudvärk, hypoglykemi, förstoppning och yrsel. I kombination med metformin rapporterades illamående, somnolens, buksmärta, diarré och i kombination med pioglitazon hypoglykemi, flatulens och perifera ödem. Den sammantagna incidensen av läkemedelsrelaterade biverkningar var i samma storleksordning som för placebo.

Erfarenheten av kombinationsbehandling med sitagliptin och en PPAR?-agonist är begränsad både vad gäller duration och antal patienter.

I fas III-studierna sammantaget rapporterades hypoglykemi hos 1,2 % av patienterna som behandlades med sitagliptin och hos 0,9 % av patienterna som behandlades med placebo.

I en jämförande studie mellan sitagliptin/metformin och glipizid/metformin var effekten likvärdig jämfört med glipizid vad gäller sänkning av HbA_1c. Däremot var förekomsten av hypoglykemi signifikant lägre i gruppen som fick sitagliptin (4,9 %) jämfört med den grupp som fick glipizid (32,0 %).

Patienter med måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion ska inte behandlas med Januvia på grund av begränsad erfarenhet.

Läkemedelsverkets värdering

Januvia är den första godkända hämmaren av enzymet DPP-4. Januvia har en kliniskt relevant effekt som tilläggsbehandling till främst metformin samt en gynnsam biverkningsprofil och bedöms vara ett intressant tillskott vid behandling av typ 2-diabetes. Långtidsdata vad gäller effekt och säkerhet är dock begränsade.

Verksam beståndsdel

Sitagliptin.

Indikationer

Januvia är indicerat i kombination med metformin för att förbättra den glykemiska kontrollen hos patienter med diabetes mellitus typ 2. Januvia ges i de fall där diet och motion tillsammans med metformin inte ger tillfredsställande glykemisk kontroll.

Januvia är indicerat i kombination med en PPAR?-agonist (tiazolidinedion) i de fall då diet och motion tillsammans med PPAR?-agonist inte ger tillfredsställande glykemisk kontroll. Detta gäller för patienter med typ 2-diabetes för vilka en PPAR?-agonist är lämplig.

Dosering

100 mg en gång per dag.

Klinik

Bakgrund

Förstahandsbehandling av patienter med typ 2-diabetes är livsstilsförändringar, men flertalet behöver även behandling med orala blodsockersänkande preparat, varav metformin är det rekommenderade förstahandsvalet. Efter en tid behöver många patienter tillägg av ytterligare läkemedel (t.ex. sulfonylurea, tiazolidindioner, repaglinid, akarbos) för att uppnå tillfredsställande blodsockerkontroll (1). Sitagliptin tillhör en ny grupp läkemedel som verkar genom att hämma enzymet DPP-4.

Klinisk effekt

Klinisk effekt studerades i fyra fas II- och fem fas III-studier till vilka sammanlagt cirka 5 000 patienter randomiserades.

Två fas III-studier utvärderade sitagliptins effekt som monoterapi. Behandling med 100 mg sitagliptin i 18 respektive 24 veckor resulterade i signifikanta sänkningar av HbA_1c (-0,60 % och -0,79 % förändring jämfört med placebo, utgångsvärde cirka 7 %). I båda studierna gav sitagliptin en signifikant sänkning av faste-P-glukos (-1,07 mmol/l i 18-veckorsstudien och -0,88 mmol/l i 24-veckorsstudien) efter tre veckor jämfört med placebo. Patienter som fick sin diabetesdiagnos för mindre än tre år sedan eller med högre utgångsvärde för HbA_1c fick större sänkning av HbA_1c. Effekten jämfördes inte med andra blodsockersänkande preparat. Sitagliptin är inte godkänt för monoterapi (2,3).

Två studier med 24 veckors duration utvärderade sitagliptins effekt i kombination med metformin respektive pioglitazon. Behandling med sitagliptin 100 mg i kombination med metformin sänkte HbA1c med 0,65 % jämfört med metformin/placebo (utgångsvärde cirka 7 %, Figur 1.) samt gav en signifikant sänkning av faste-P-glukos. Även i kombination med pioglitazon resulterade sitagliptinbehandling i en signifikant sänkning av HbA_1c (-0,7 % jämfört med placebo, utgångsvärde cirka 7 %, Figur 2.) och faste-P-glukos (4,5)
 

Figur 1. Förändring av HbA1c (%) under 24 v

? placebo/metformin ? sitagliptin /metformin

Figur 2. Förändring av HbA1c (%) under 24 v
? placebo/pioglitazon ? sitagliptin/pioglitazon

I en studie som jämförde effekt och säkerhet vid tillägg av sitagliptin 100 mg eller glipizid (en sulfonureid) till patienter med otillräcklig glykemisk kontroll med metformin var sitagliptin likvärdig jämfört med glipizid vad gäller sänkning av HbA_1c (i medeltal -0,67 % efter 52 veckor, utgångsvärde cirka 6,5 % i båda grupperna Figur 3.). Det var dock fler patienter i sitagliptingruppen (86 patienter, 15 %) än i glipizidgruppen (58 patienter, 10 %) som avbröt behandlingen på grund av utebliven effekt. Patienter behandlade med sitagliptin uppvisade en signifikant minskning från utgångsvärdet för kroppsvikt jämfört med en signifikant ökning för patienter som fick glipizid (-1,5 kg jämfört med + 1,1 kg [6]).
 
Figur 3. Förändring av HbA_1c (%) under 52 v
? glipizid/metformin ? sitagliptin/metformin 

Data för sitagliptin i kombination med andra blodsockersänkande preparat överstigande 52 veckors duration saknas.
 
Sitagliptin orsakade ingen viktuppgång och hade inte någon kliniskt relevant effekt på blodfetter.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Sitagliptin tillhör den klass perorala antihyperglykemiska substanser som kallas DPP-4 hämmare. Den förbättring av glykemisk kontroll som observerats med sitagliptin medieras av ökade nivåer av inkretiner (glukagonlik peptid-1 [GLP-1] och glukosberoende insulinotropisk peptid [GIP]). Sitagliptin förhindrar att inkretiner hydrolyseras av enzymet DPP-4 och ökar därigenom plasmakoncentrationen av de aktiva formerna av GLP-1 och GIP. Genom att höja nivåerna av aktiva inkretiner ger sitagliptin en glukosberoende ökning av insulinfrisättning och minskning av glukagonnivåerna. Hos patienter med typ 2-diabetes med hyperglykemi leder dessa förändringar av insulin- och glukagonnivåer till lägre HbA_1c samt lägre fasteglukos och postprandiell glukoskoncentration.

Sitagliptin absorberas snabbt och har en hög biotillgänglighet, 87 %. Föda påverkar inte absorptionen. Eliminationen av sitagliptin sker huvudsakligen via renal utsöndring (cirka 80 %) och med inslag av aktiv tubulär sekretion. Terminal halveringstid är cirka 10–12 timmar. En cirka tvåfaldig ökning av plasma-AUC för sitagliptin observerades hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion och en fyrfaldig ökning hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion och hos patienter med kronisk njursvikt med hemodialysbehandling jämfört med friska kontrollpersoner. Ålder, kön, ras, BMI och lätt till måttligt nedsatt leverfunktion har ingen kliniskt betydelsefull inverkan på sitagliptins farmakokinetik.

In vitro-data indikerar att sitagliptin varken hämmar eller inducerar CYP450-isoenzymer. Sitagliptin hade en liten effekt på plasmakoncentrationer av digoxin och kan vara en svag hämmare av p-glykoprotein in vivo.

Säkerhetsvärdering

Mer än 2 700 patienter har erhållit behandling med 100 mg sitagliptin dagligen i kliniska studier med upp till två års duration (429 patienter med behandlingsduration överstigande ett år).

Sitagliptin i monoterapi

I monoterapistudier med upp till 24 veckors behandling, där sitagliptin 100 mg jämfördes med placebo, rapporterades följande biverkningar i större antal (> 0,2 % och skillnad på > 1 patient) för patienter som behandlades med sitagliptin jämfört med patienter som behandlades med placebo: huvudvärk, hypoglykemi, förstoppning och yrsel.

Kombination med metformin

I en 24-veckorsstudie var förekomsten av läkemedelsrelaterade biverkningar hos de patienter som behandlades med sitagliptin/metformin 9,3 % jämfört med 10,1 % hos de patienter som behandlades med placebo/metformin. Vanliga läkemedelsrelaterade biverkningar som rapporterades för patienter behandlade med sitagliptin och som uppträdde i större antal än för patienter behandlade med placebo var illamående och somnolens. Mindre vanliga var buksmärta, diarré och blodglukossänkning.

Kombination med PPAR?-agonist (pioglitazon)

Förekomsten av biverkningar som bedömdes vara läkemedelsrelaterade för patienter som behandlades med sitagliptin/pioglitazon var 9,1 % jämfört med 9,0 % för patienter som behandlades med placebo/pioglitazon. Vanliga biverkningar bedömda som läkemedelsrelaterade som rapporterades för sitagliptin/pioglitazon och som uppträdde i större antal än hos patienter behandlade med placebo var hypoglykemi, flatulens samt perifera ödem.

Erfarenheten av kombinationsbehandling med sitagliptin och en PPAR?-agonist är begränsad både vad gäller duration (24 veckor) och antal patienter (175 st).

I studier med upp till 24 veckors behandling, där sitagliptin 100 mg jämfördes med placebo som monoterapi eller i kombination med metformin eller en PPAR?-agonist, rapporterades hypoglykemi hos 1,2 % av patienterna som behandlades med sitagliptin och 0,9 % hos patienterna som behandlades med placebo. I studien som jämförde sitagliptin/metformin med glipizid/metformin var förekomsten av hypoglykemi signifikant lägre i gruppen som fick sitagliptin (4,9 %) jämfört med den grupp som fick glipizid (32,0 %).

I en studie av patienter med typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom (kreatininclearence < 50 ml/minut) var säkerhet och tolerans med sänkta doser av sitagliptin i allmänhet desamma som för placebo. Erfarenhet från kliniska studier med Januvia till patienter med måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion är dock begränsad. Behandling med Januvia rekommenderas därför inte till denna patientgrupp.

I samtliga studier var 1 098 patienter = 65 år gamla och 77 patienter var = 75 år. Inga kliniskt meningsfulla skillnader sågs vad gällde biverkningsprofilen hos yngre och äldre patienter.

Januvia ska inte användas till patienter med typ 1-diabetes eller för behandling av diabetesketoacidos.

Referenser

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser har av tillverkaren uppgivits motsvara dessa studierapporter och har inte granskats av Läkemedelsverket.

1. ADA-EASD Guidelines for T2DM-Diabetologi: Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006;49:1711–21.
2. Aschner P, Kipnes MS, Jared K, et al. for the Sitagliptin Study 021 Group. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:2632-7.
3. Raz I, Hanefeld M, Xu L, et al. Sitagliptin 023 Study Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2006;49:2564-71.
4. Rosenstock, J, Brazg, R, Andryuk PJ, et al. for the Sitagliptin Study 019 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes: A 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther 2006;28:1556-68.
5. Charbonnel P, Karasik A, Liu J, et al. for the Sitagliptin Study 020 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care 2006;29:2638-43.
6. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al. for the Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab 2007;9:194-205.