Intrinsa (testosteron)

Sammanfattning

Behandling med Intrinsa innebär transdermal tillförsel av testosteron i doser som ungefär motsvarar fysiologiska nivåer för premenopausala kvinnor. Efter ooforektomi minskar testosteron påtagligt, vilket antas kunna bidra till minskad sexuell lust. Intrinsa har utvärderats vid samtidig östrogenbehandling i placebokontrollerade studier hos kvinnor som genomgått bilateral ooforektomi och hysterektomi och som uppfyllt kriterierna för HSDD*. Resultaten visade att behandlingseffekten av Intrinsa var måttlig, men bättre än placebo, i samtliga studerade parametrar för kvinnor som samtidigt behandlades med transdermalt östrogen eller med oralt östrogen annat än konjugerade ekvina östrogener (CEE). Östrogenbehandling med CEE, som inducerade höga nivåer av SHBG, innebar att behandlingseffekt av Intrinsa uteblev. Biverkningar på kort sikt (= 1 år) var få och utgjordes av androgena effekter såsom lindrig–måttlig akne och hirsutism. Långtidsdata vad gäller effekter på bröst, hjärta–kärl och endometrium saknas nästan helt.

Läkemedelsverkets värdering

Intrinsa är den första testosteronprodukten avsedd för kvinnor med HSDD* efter ooforektomi och hysterektomi. Behandlingseffekten är måttlig och androgena biverkningar kan förekomma. En nackdel är begränsade säkerhetsdata för längre tid.

*Hypoactive Sexual Desire Disorder (HSDD) innebär bestående eller återkommande brist på eller avsaknad av sexuella tankar, fantasier och/eller lust eller mottaglighet för sexuell aktivitet, som orsakar personliga problem eller interpersonella svårigheter. Låg sexuell lust kan vara associerad till låg sexuell aktivitet, problem att väcka sexuella känslor eller svårigheter att få orgasm.

Verksam beståndsdel

Testosteron.
17ß-Hydroxiandrost-4-en-3-on

Indikation

Intrinsa är indicerat för behandling av ”hypoactive sexual desire disorder” (HSDD) hos kvinnor som genomgått bilateral ooforektomi och hysterektomi (kirurgisk menopaus) och som står på samtidig östrogenbehandling.

Hypoactive Sexual Desire Disorder (HSDD) innebär bestående eller återkommande brist på eller avsaknad av sexuella tankar, fantasier och/eller lust eller mottaglighet för sexuell aktivitet, som orsakar personliga problem eller interpersonella svårigheter. Låg sexuell lust kan vara associerad till låg sexuell aktivitet, problem att väcka sexuella känslor eller svårigheter att få orgasm.

Dosering

Rekommenderad daglig dos av testosteron är 300 mikrogram. Denna dos uppnås om Intrinsa appliceras två gånger per vecka.

Klinik

Bakgrund

Testosteron minskar med cirka 50 % efter ooforektomi och med cirka 25 % efter naturlig menopaus (1,2). Studier har visat försämrad sexuell lust efter ooforektomi jämfört med efter naturlig menopaus (3,4). Ooforektomerade kvinnor med låg sexuell lust har lägre nivåer av fritt testosteron jämfört med kvinnor med normalt libido, men det finns en hög grad av överlappning och enbart testosteronnivåer kan inte användas för att differentiera kvinnor med lågt libido från kvinnor med normalt libido (5). Medan vanliga symptom på östrogenbrist efter ooforektomi kan avhjälpas med tillförsel av östrogen, har östrogen ingen effekt på bristande sexuell lust.

Klinisk effekt

Utveckling av testinstrument

För att undersöka effekten av Intrinsa för behandling av HSDD hos kvinnor som genomgått ooforektomi utvecklades testinstrument genom intervjuer och fokusgruppintervjuer med naturligt menopausala eller ooforektomerade kvinnor, som alla motsvarade kliniska kriterier för HSDD. Vidare genomfördes intervjuer med läkare och psykologer med lång erfarenhet av patienter med HSDD. Tre olika tester konstruerades för att användas som effektmått:

SAL (Sexual Activity Log), som mäter frekvensen av sexuell aktivitet, orgasm och tillfredsställande sexuell aktivitet. Primärt effektmått.

PSFS (Profile of Female Sexual Function), ett omfattande psykometriskt test för att fastställa libido, förmåga att bli sexuellt stimulerad, grad av sexuell vällust, grad av sexuellt gensvar, orgasmförmåga, sexuella svårigheter och egen självbild.  Sekundärt effektmått.

PDS (Personal Distress Scale), ett mått på graden av obehag som kan sammankopplas med lågt libido. Sekundärt effektmått.

De preliminära versionerna av PFSF, PDS och SAL utvärderades i tre icke-randomiserade, parallella, multicenterstudier, som inkluderade ooforektomerade kvinnor, vilka motsvarade kriterierna för HSDD (n = 347), och åldersmatchade kontroller med intakta ovarier och normalt libido (n = 260). Alla delar av PFSF och PDS (p < 0,0001) liksom alla delar av SAL (p < 0,01) kunde särskilja mellan kvinnor med HSDD och åldersmatchade kontroller.

Kliniska resultat

Effekten av Intrinsa undersöktes i två pivotala kliniska prövningar (studie 2001133 och 2001134), där 1 095 kvinnor som uppfyllde kliniska kriterier på HSDD enrollerades och 869 (79 %) fullföljde. Patienterna var 20–70 år (medel 49 år) och hade genomgått hysterektomi och bilateral ooforektomi minst sex månader före inklusion. Kvinnorna var friska och stod på östrogenbehandling sedan minst tre månader och levde i stabila monogama relationer. Studierna inleddes under 24 veckor med en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad del, som följdes av en 28 veckor öppen period under vilken alla patienter fick aktiv behandling med Intrinsa. Patienterna stratifierades efter om de stod på oral eller transdermal östrogenbehandling och randomiserades inom varje stratum till Intrinsa eller placebo. Cirka 25 % av kvinnorna stod på transdermal och 75 % på oral östrogenbehandling. Av de senare tog 60 % konjugerade ekvina östrogener (CEE) och 40 % tog andra östrogener (mestadels estradiol-17ß).

Efter 24 veckor fann man en ökning av antalet tillfredsställande sexuella episoder (SAL) i båda grupperna. I den kombinerade analysen var skillnaden efter 24 veckor mellan Intrinsa och placebo vad gällde SAL per fyra veckor 1,07 (CI 0,63; 1,50). Detta innebar en ökning av medelvärdet för antalet tillfredsställande sexuella episoder (SAL) per fyra veckor från cirka tre till cirka fem i gruppen med Intrinsa och till knappt fyra i placebogruppen. Även vad gäller PSFS fann man en ökning efter 24 veckor i båda grupperna med en statistiskt signifikant skillnad mellan Intrinsa och placebo för PFSF på 5,73 (CI 3,79; 7,66) på en 100-gradig skala. En statistiskt signifikant skillnad mot placebo sågs även för PDS på –7,58 (CI -10,56; –4,61) på en 100-gradig skala.

En statistiskt signifikant större andel av patienter på Intrinsa (45,7 %) svarade på behandlingen jämfört med placebo (34,8 %) – dvs. en skillnad på 14,4% – när det kliniska svaret definierades som en ökning med > 1 tillfredsställande sexuell episod (SAL) under en fyraveckorsperiod.

Kvinnor som fick transdermalt östrogen hade större effekt med Intrinsa jämfört med placebo än kvinnor som fick oralt östrogen. Kvinnor med transdermalt östrogen hade också högre nivåer av fritt testosteron jämfört med kvinnor som fick oral östrogenbehandling. Ingen effektskillnad sågs mellan Intrinsa och placebo hos kvinnor med högt initialt SHBG (> 160 nmol/L), vilket sannolikt berodde på en hög grad av proteinbindning av testosteron, som resulterade i lägre nivåer av fritt, biologiskt aktivt testosteron. Analysen visade att kvinnor som fick CEE inte hade någon effekt vad gäller SAL och PDS och endast marginell effekt vad gäller PSFS jämfört med placebo. Detta fynd tycktes sammanhänga med att kvinnor som fick CEE hade högre nivåer av SHBG och lägre nivåer av fritt testosteron. När kvinnor med CEE exkluderades från analysen ökade skillnaden i andel som svarade på behandlingen mellan Intrinsa och placebo från 14,4 % till 21,3 %.

Skillnad i effekt av Intrinsa jämfört med placebo sågs efter 5–8 veckor och kvarstod under hela behandlingsperioden. Patienter som uppvisat en positiv behandlingseffekt efter 52 veckor randomiserades till Intrinsa eller placebo i ytterligare 13 veckor i en dubbelblind förlängningsstudie. Signifikant fler patienter i placebogruppen jämfört med Intrinsagruppen uppgav försämring, vilket tyder på att behandlingseffekten av den dubbelblinda delen av studien avslutats. Av Intrinsabehandlade uppgav 52 % och av placebobehandlade 31 % att de upplevt en kliniskt betydelsefull effekt (p = 0,0254).

Farmakodynamik och farmakokinetik

Testosteron absorberas genom huden från plåstret med hjälp av passiv diffusion. Intrinsaplåstret är så utformat att det tillför blodomloppet 300 mikrogram testosteron per dygn. När plåstret har applicerats på huden på buken uppnås maximal serumkoncentration av testosteron inom 24–36 timmar med en stor interindividuell variabilitet. Jämviktskoncentrationer av testosteron uppnås vid appliceringen av det andra plåstret när regimen med två plåster i veckan följs. Serumkoncentrationerna av totalt respektive fritt testosteron var i medeltal 79,7 ng/dl (referensområde för fertila kvinnor 12–50 ng/dl) respektive 4,4 pg/ml (referensområde för fertila kvinnor 0,9–7,3 pg/ml). Koncentrationerna av den aktiva metaboliten dihydrotestosteron (DHT) stiger parallellt med testosteronkoncentrationerna under behandling med Intrinsa. När plåstret tas bort återgår serumhalten av testosteron till värden nära baslinjen inom tolv timmar på grund av den korta, terminala halveringstiden (cirka två timmar). Under 52 veckors behandling observerades inga tecken på ackumulering av testosteron.

Säkerhetsvärdering

Säkerhetsvärderingen grundar sig på 882 patienter som exponerats under minst 20 veckor och på 348 patienter exponerade under minst 48 veckor. Förekomsten av biverkningar, allvarliga biverkningar och avbrott på grund av biverkningar var likartad i Intrinsa- och placebogruppen. Lindrig hudirritation på applikationsstället var den vanligaste bieffekten. En något högre andel (26,8 %) av biverkningarna i Intrinsagruppen bedömdes sannolikt associerade till behandlingen än i placebogruppen (23,4 %). Skillnaden berodde i huvudsak på högre förekomst av androgena bieffekter bland patienter som fått Intrinsa.

Androgena bieffekter förekom oftare hos patienter som fått Intrinsa (17,7 %) än i placebogruppen (14,4 %). Akne och hirsutism var de specifika androgena effekter som skilde sig mellan Intrinsa och placebo. Akne rapporterades av 9,1 % och hirsutism av 7 % av patienter med Intrinsa och av 7,0 % respektive 5 % av patienter i placebogruppen. Mer än 90 % av androgena bieffekter bedömdes som milda och resulterade hos knappt 2 % i studieavbrott. Två patienter med Intrinsa rapporterade clitorisförstoring och avbröt behandlingen. Mörkare röst rapporterades av 2,3 % i Intrinsa- och av 1,7 % i placebogruppen. Andelen patienter som ökade i vikt = 7 % jämfört med utgångsvikten var 4,7 % i Intrinsagruppen och 1,6 % i placebogruppen.

Cirka 20 % av patienter på Intrinsa uppvisade fritt testosteron över den normala nivån för fertila kvinnor (referensområde: 0,9–7,3 pg/mL) jämfört med 0,2 % av kvinnor på placebo. Det fanns ett statistiskt samband mellan högre testosteronnivå och risken för hirsutism. Det var emellertid inte möjligt att bestämma ett tröskelvärde för fritt testosteron som kunde förutsäga hirsutism.

Det var ingen skillnad mellan grupperna i förekomsten av allvarliga biverkningar (2,2 % för Intrinsa, 2,1 % för placebo).

Det förekom inga skillnader mellan grupperna vad gäller laboratorievärden för lipider, leverprover, glukosmetabolism och hematologiska prover.

Vad gäller långtidssäkerhet finns få data. En randomiserad, placebokontrollerad sexmånadersstudie genomfördes för att undersöka effekten av Intrinsa på bröstepitelet hos naturligt menopausala kvinnor (n = 88) med samtidig behandling med oralt östrogen i kombination med noretisteronacetat (studie 2003082).

Resultaten tydde inte på att testosteron ökade proliferation i epitel- och stromaceller i bröstet jämfört med placebo. En genomgång av befintliga databaser (General Practitioner Research Database, GPRD, och Ingenix USA baserade ”medical claims” databas ), som genomfördes av tillverkaren, kunde inte påvisa ökad risk för bröstcancer med testosteronbehandling. Sammantagna publicerade data från observationella och experimentella studier tyder inte på ökad risk för bröstcancer (6–10). Dock bör betonas att alla studier bedöms alltför små eller omfattar för kort observationstid för att tillåta någon som helst konklusion.

Genomgången av databaser kunde inte heller påvisa negativa resultat vad gäller risken för ischemisk hjärtsjukdom, cerebrovaskulära effekter, risken för djup ventrombos/lungemboli, diabetes eller risken för endometrieeffekter av testosteronbehandling. Emellertid var även i dessa avseenden resultaten inkonklusiva, bland annat på grund av kort observationstid och oklara exponeringsdoser av testosteron i de studerade kohorterna.

Ett uppföljningsprogram har upprättats för att effekten av Intrinsa på risken för bröstcancer och hjärt–kärlsjukdom skall kunna utvärderas prospektivt. Dessa studier avser också att följa användningen av Intrinsa utanför godkänd indikation.

Referenser

1. Hughes CL Jr, Wall LL, Creasman WT. Reproductive hormone levels in gynecologic oncology patients undergoing surgical castration after spontaneous menopause. Gynecol Oncol 1991;40:42–5.
2. Judd HL, Judd GE, Lucas WE, et al. Endocrine function of the postmenopausal ovary: concentration of androgens and estrogens in ovarian and peripheral vein blood. J Clin Endocrinol Metab 1974;39:1020–4.
3. Dennerstein L, Koochaki P, Barton I, et al. Hypoactive sexual desire disorder in menopausal women: a survey of Western European women. J Sex Med 2006;3:212–22.
4. Sherwin BB, Gelfand MM. The role of androgen in the maintenance of sexual functioning in oophorectomized women. Psychosom Med 1987;49:397–409.
5. Bachmann G, Bancroft J, Braunstein G, et al. Female androgen insufficiency: the Princeton consensus statement on definition, classification, and assessment. Fertil Steril 2002;77:660–5.
6. Dimitrakakis C, Jones RA, Liu A, et al. Breast cancer incidence in postmenopausal women using testosterone in addition to usual hormone therapy. Menopause 2004;11:531–5.
7. Somboonporn  W, Davis SR. Testosterone effects on the breast: Implications for testosterone therapy for women. Endocr Rev 2004;25 (3):374-88.
8. Ewertz M. Influence of non-contraceptive exogenous and endogenous sex hormones on breast cancer risk in Denmark. Int J Cancer 1988;42:832–8.
9. Colditz GA, Hankinson SE, Hunter DJ, et al. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl Med 1995;332:1589-93.
10. Tamimi RM, Hankinson SE, Chen WY, et al. Combined estrogen and testosterone use and risk of breast cancer in postmenopausal women. Arch Intern Med 2006;166:1483–9.