Integrilin är avsedd för förhindrande av tidig infarkt hos patienter med instabil angina eller icke Q-vågsinfarkt med senaste episoden av bröstsmärtor inom de senaste 24 timmarna och med EKG-förändringar och/eller förhöjda hjärtenzymer. (Tryckt version: 1999;10(6)).
Sammanfattning
Integrilin innehåller som aktiv substans eptifibatid som är en glykoprotein IIb/IIIa-receptorantagonist. Medlet är avsett att förebygga hjärtinfarkt och död hos patienter med instabil kranskärlssjukdom. Eptifibatid ges tillsammans med acetylsalicylsyra och ofraktionerat heparin.
I den pivotala PURSUIT-studien fann man att eptifibatidbehandling medförde en absolut riskreduktion på 1,5% avseende utveckling av hjärtinfarkt eller dödfall vid uppföljning efter 30 dagar. Detta motsvarar behandlingsvinst hos en av 67 behandlade patienter (NNT = 67). Till största delen utgjordes vinsten av lägre risk för icke fatal hjärtinfarkt. Den absoluta riskreduktionen avseende det kombinerade sekundära effektmåttet död, hjärtinfarkt eller återkommande ischemi var vid 30 dagar 2,2% (NNT = 45). Preventiv effekt är ej visad hos kvinnor. Säkerhetsmässigt var den absoluta risken för större blödning (intrakraniell blödning eller Hb-fall >50 g/l) 1,5% högre i eptifibatidgruppen än i placebogruppen.
Läkemedelsverkets värdering
Eptifibatid är den tredje GP IIb/IIIa receptorantagonisten för prevention vid instabil kranskärlssjukdom. Jämförande studier mellan de olika GP IIb/IIIa receptorantagonisterna saknas. Avsaknaden av påvisad effekt hos kvinnor är anmärkningsvärd liksom att riskreduktionen avseende hjärtinfarkt/död är i nivå med riskökningen för stor blödning.
Verksam beståndsdel
Eptifibatid är en cyklisk heptapeptid. Den är löslig i vatten, etanol och metanol.
Indikationer
Integrilin är avsedd för förhindrande av tidig infarkt hos patienter med instabil angina eller icke Q-vågsinfarkt med senaste episoden av bröstsmärtor inom de senaste 24 timmarna och med EKG-förändringar och/eller förhöjda hjärtenzymer.
De patienter som sannolikt har mest nytta av Integrilinbehandling är de som löper hög risk att utveckla hjärtinfarkt inom de 3-4 närmaste dagarna efter uppkomsten av akut angina, inklusive till exempel de som troligen kommer att genomgå en tidig PTCA. Integrilin är avsedd att användas tillsammans med acetylsalicylsyra och ofraktionerat heparin.
Dosering
Vuxna från18 år med instabil angina eller icke Q-vågsinfarkt: rekommenderad dosering är en intravenös bolusdos på 180 µg/kg som ges så snart som möjligt efter diagnos, följt av en kontinuerlig infusion på 2,0 µg/kg/minut i upp till 72 timmar tills coronar by-passkirurgi påbörjas eller tills patienten skrivs ut från sjukhuset (beroende på vilket som kommer först). Om perkutan coronar intervention (PCI) utförs under Integrilinbehandling skall infusionen fortgå i 20-24 timmar efter PCI i sammanlagt högst 96 timmar.
Klinik
Bakgrund
Instabil kranskärlsjukdom (instabil angina pectoris och icke Q-vågshjärtinfarkt) innebär hög risk för utveckling av transmural hjärtinfarkt. Nuvarande strategi för att motverka uppkomst av hjärtinfarkt bygger på koagulationshämning med heparin i kombination med hämning av trombocytaggregationen med acetylsalicylsyra och i vissa fall blockad av trombocyternas glykoprotein (GP) IIb/IIIa-receptorer. Tidigare godkända GP IIb/IIIa-antagonister är abciximab och tirofiban.
Nu har en tredje GP IIb/IIIa-antagonist, eptifibatid godkänts. Eptifibatid är en syntetisk cyklisk hetapeptid som innehåller 6 aminosyror och tillhör gruppen RGD (arginin, glycin, aspartat)- mimetika. Läkemedlet hämmar trombocytaggregationen reversibelt genom att motverka bindning av fibrinogen, von Willebrands faktor och andra ligander till GP IIb/IIIa- receptorerna. Eptifibatid inhiberar trombocytaggregationen dos- och koncentrationsberoende. Effekten av medlet ses omedelbart efter tillförsel av en intravenös bolusdos om 180 µg/kg. Med en efterföljande kontinuerlig infusion om 2 µg/kg/minut nås över 80% hämning av ADP-inducerad ex vivo trombocytaggregation hos mer än 80% av patienterna. Trombocytfunktionen normaliseras till mer än 50% fyra timmar efter avbrytande av infusionen.
Klinisk effekt
Den pivotala studien avseende den godkända indikationen är PURSUIT studien (1). Denna studie var en internationell multicenterstudie som var dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad. I studien inkluderades 10 948 patienter med instabil kranskärlssjukdom, varav 4 680 behandlades med den rekommenderade doseringen av eptifibatid. Medianåldern hos patienterna var 64 år och ungefär 35% var kvinnor. Ett mindre antal patienter erhöll en lägre dos eptifibatid i infusion, men den behandlingsarmen avbröts då den enligt en interimsanalys gav samma blödningsfrekvens som den högre doseringen. Inkluderade patienter skulle ha haft angina pectoris i vila >10 minuter inom de föregående 24 timmarna) och ha antingen ST-förändringar, T-vågsinversion eller CKMB-förhöjning. Behandling med heparin och/eller ASA gavs enligt läkarnas ställningstagande och alltså inte enligt ett specificerat program. 90% av patienterna erhöll ofraktionerat heparin intravenöst eller subkutant och 93% fick ASA i dosen 75-325 mg dagligen. Primärt effektmått var total mortalitet eller ny hjärtinfarkt inom 30 dagar efter randomiseringen. Resultaten som presenteras här utgår ifrån analys av "treated as randomised" vilket innebär att alla patienter som fick hela eller delar av eptifibatidbehandlingen inkluderades i analysen. 99 patienter som randomiserades men inte erhöll någon behandling exkluderades. Infarktdiagnostiken utgår från den blindade effektmåttkommittén.
Primärt effektmått drabbade 15,8% av patienterna i placebogruppen och 14,3% i eptifibatidgruppen (p=0,034). Detta innebär en absolut reduktion på 1,5%, dvs antalet patienter som behöver behandlas för att en patient skall slippa drabbas av hjärtinfarkt eller död (number needed to treat = NNT) är 67. Riskreduktionen vid sju dagar var 1,6% (p=0,012), NNT=63. I subgruppsanalyserna var punktestimatet av behandlingseffekten konstant till fördel för eptifibatid i alla större subgrupper utom hos kvinnor (odds ratio för kvinnor 1,1; 95% konfidensintervall 0,91-1,34).
Det sammansatta sekundära effektmåttet död, hjärtinfarkt ("investigators assessment") eller återkommande ischemi med ST-förändringar drabbade 24,4% av patienterna i placebogruppen och 22,2% i eptifibatidgruppen (p=0,012) vid 30 dagar. Absolut riskreduktion 2,2%; NNT=45. Vid sju dagar var den absoluta riskreduktionen 2,4%, NNT=42.
Hjärtkateterisering genomfördes efter randomiseringen hos ungefär 60% av patienterna. Perkutan revaskularisering och by-passkirurgi genomfördes hos cirka 25% respektive 14%.
Säkerhet
De flesta biverkningar som konstaterades hänförde sig till blödningar. Mindre blödningar (spontan kraftig hematuri, spontan hematemes, observerad blodförlust med hemoglobinsänkning med > 30 <50 g/liter eller > 40 <50 g/liter i frånvaro av observerat blödningsställe) förekom hos 13,1% i eptifibatidgruppen och 7,6% i placebogruppen. Större blödning (intrakraniell blödning eller minskning i hemoglobinvärdet med > 50 g/liter) observerades hos 10,9 respektive 9,4% av patienterna. Intrakraniell blödning förekom dock endast hos cirka 0,1 respektive 0,06% av patienterna. Eptifibatidbehandlingen ökade behovet av blodtransfusioner (11,8% jämfört med 9,3% i placebogruppen).
Andelen patienter hos vilka behandlingen avbröts på grund av av misstänkta biverkningar var 2,8% (blödningar 0,8%) i placebogruppen och 9,6% (blödningar 7,6%) i eptifibatidgruppen.
Litteratur
1.Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. The PURSUIT Trial Investigators. Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy. N Engl J Med 1998 Aug 13;339(7):436-43.