Inspra (eplerenon)

Sammanfattning

Inspra (eplerenon) är en selektiv aldosteronantagonist. Läkemedlet har godkänts som tillägg till standardterapi inkluderande betablockerare för reduktion av kardiovaskulär mortalitet och morbiditet hos stabila patienter med vänsterkammardysfunktion (LVEF =40 %) och kliniska tecken på hjärtsvikt efter nyligen genomgången hjärtinfarkt.

I den viktigaste kliniska studien (EPHESUS) behandlades patienter med hjärtsvikt i anslutning till en akut hjärtinfarkt antingen med eplerenon eller placebo, givet som tillägg till en standardbehandling med ACE-hämmare och betablockerare. Eplerenonbehandlade patienter uppvisade en statistiskt signifikant skillnad i total mortalitet (14,4 % mot 16,7 %). Risken för kardiovaskulär död/sjukhusinläggning minskade också signifikant (26,7 % mot 30,0 %).

Serumkreatininstegring liksom hyperkalemi var vanligare men hypokalemi ovanligare hos eplerenonbehandlade patienter, vilket var förväntat med tanke på läkemedlets farmakodynamiska effekter. Inga skillnader i incidens av könshormonrelaterade händelser förelåg mellan de som behandlats med eplerenon jämfört med dem som givits placebo.
Konklusiva jämförande studier med spironolakton vid hjärtsvikt saknas.

Läkemedelsverkets värdering

Inspra (eplerenon) är den första aldosteronantagonisten som godkänts för behandling av patienter med hjärtsvikt efter hjärtinfarkt. Behandlingen medför, som tillägg till standardbehandling, en kliniskt relevant minskning av mortalitet och morbiditet.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen, eplerenon, föreligger som en ren enantiomer. Eplerenon klassificeras som lättlöslig och högpermeabel enligt BCS (Biopharmaceutical Classification System). Två polymorfa former är kända. Form II är den huvudsakliga och i rumstemperatur stabila formen.

Indikationer

Eplerenon är indicerat, som tillägg till standardterapi inkluderande beta-blockerare, för reduktion av kardiovaskulär mortalitet och morbiditet hos stabila patienter med vänsterkammardysfunktion (LVEF =40 %) och kliniska tecken på hjärtsvikt efter nyligen genomgången hjärtinfarkt.

Dosering

Den rekommenderade underhållsdosen av eplerenon är 50 mg en gång dagligen. Behandlingen bör inledas med 25 mg en gång dagligen och titreras upp till måldosen 50 mg per dag, helst inom fyra veckor, med beaktande av kaliumnivån i serum. Eplerenonterapi kan normalt startas inom 3–14 dagar efter en akut hjärtinfarkt.

Klinik

Bakgrund

I en stor klinisk studie med en genomsnittlig uppföljningstid på två år (1) har visats att spironolaktonbehandling som tillägg till standardbehandling minskar mortalitet (relativ risk 0,70; 95 % konfidensintervall 0,60–0,82) och morbiditeten vid svår hjärtsvikt (NYHA III–IV). Spironolakton har låg selektivitet för aldosteronreceptorn och binder även till glukokortikoid-, progesteron- och androgenreceptorer vilket leder till hormonrelaterade biverkningar som gynekomasti hos män och blödningsrubbningar hos kvinnor.

Eplerenon är en selektiv aldosteronantagonist, som nu har studerats hos patienter med hjärtsvikt efter hjärtinfarkt.

Klinisk effekt

I ansökan för godkännande av eplerenon ingår tre kliniska studier, av dessa är EPHESUS-studien den viktigaste. Två av dessa var fas II-studier med kort uppföljningstid (2,3). Den tredje (EPHESUS) var en mortalitet/morbiditetsstudie med lång uppföljning (4).

I korttidsstudierna (2,3) inkluderades 473 patienter med symtomgivande hjärtsvikt, nedsatt vänsterkammarfunktion (LVEF =40 %) och stabil NYHA klass mellan II och IV. Uppföljningstiden var på 12 till 16 veckor. Eplerenon i doser från 25 till 200 mg dagligen studerades. Man fann att 25 mg två gånger samt 50 mg eplerenon en gång dagligen blockerade aldosteronreceptorn i samma grad som 100 mg.
Mot bakgrund av dessa fynd valdes 25 mg som startdos och 50 mg som underhållsdos för den större studien ”Eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study” (EPHESUS). Denna var en dubbelblind, placebokontrollerad studie (4) med tre års uppföljning, med 6 632 patienter (29 % kvinnor) med akut hjärtinfarkt, vänsterkammardysfunktion (definierad som en ejektionsfraktion LVEF =40 %) samt kliniska tecken på hjärtsvikt. Patienter med diabetes utan tecken på hjärtsvikt kunde inkluderas. Genomsnittsålder var 64 år.
Inom 3–14 dagar efter en akut hjärtinfarkt randomiserades patienterna till behandling med eplerenon eller placebo i tillägg till standardbehandling Eplerenon gavs initialt i en dos på 25 mg en gång dagligen, som titrerades upp till måldosen 50 mg en gång dagligen efter fyra veckor, om serumkalium var under 5,0 mmol/L. Under studien gavs patienterna standardbehandling omfattande acetylsalicylsyra (92 %), ACE-hämmare (90 %), betablockerare (83 %), nitrater (72 %), loopdiuretika (66 %) eller HMG CoA-reduktashämmare (60 %).

Det primära effektmåttet var total mortalitet samt kombinationen av kardiovaskulär död eller kardiovaskulär sjukhusvård. Genomsnittlig uppföljningstid var 16 månader. Resultaten framgår av figur 1 och tabell I. Sekundära effektmått var kardiovaskulär mortalitet, total mortalitet + sjukhusvård samt kardiovaskulär mortalitet + icke-fatal hjärtinfarkt. Effekten av behandling med eplerenon på dessa effektmått framgår av tabell II.

Figur 1 illustrerar total mortalitet i EPHESUS-studien.

 
Den kliniska effekten var tydligast när eplerenonbehandling påbörjades hos patienter som var yngre än 75 år. Värdet av behandlingen för patienter som är äldre än 75 år är oklart pga. få patienter inkluderade i denna åldersgrupp. Klassificering enligt NYHA förbättrades eller var oförändrad hos en statistiskt signifikant större andel av de patienter som fick eplerenon (75,3 % jämfört med dem som fick placebo 71,3 %).

Tabell I. Resultat för primära effektmått

En post-hoc analys visade att det förelåg signifikant effektfördel avseende mortalitet för eplerenon redan 30 dagar efter randomiseringen.

Tabell II. Resultat för sekundära effektmått

Farmakodynamik och farmakokinetik

Preklinik

Djurförsök påvisade att eplerenon binder till och inaktiverar mineralkortikoidreceptorer mer selektivt än spironolakton och att effekterna på glukokortikoidreceptorer och könshormonreceptorer är jämförelsevis små. I ett flertal species uppvisar eplerenon en kardioprotektiv effekt som är oberoende av blodtryckssänkning eller effekter på vätske- och elektrolytbalans. Toxikologiska studier har påvisat en låg akut toxicitet. I de högsta doserna (motsvarande 1 g/kg/dygn) kunde en ökad levervikt noteras liksom prostatahypotrofi. Någon effekt på fertilitet kunde inte ses vare sig hos hon- eller hanråttor.

Farmakodynamik

I de farmakodynamiska studierna på människa mättes effekten av eplerenon genom att tillföra försökspersonen en syntetisk mineralkortikoid (fludrokortison), som efterliknar effekterna av aldosteron, och mäta förändringarna i urinutsöndringen av Na och K som erhölls då eplerenon gavs. Dessa studier bekräftade den förväntade effekten, nämligen en kompetitiv hämning av aldosteron med en minsta effektiva dos på 25 mg dagligen. Också hos människa binds eplerenon i betydligt högre grad till mineralkortikoidreceptorer jämfört med glukokortikoid- respektive progesteron- och androgenreceptorer. Eftersom bindningen av aldosteron till dess receptor förhindras, ökar halterna av renin och aldosteron i plasma genom en negativ ”feed-back”-mekanism.

Farmakokinetik

Farmakokinetiken för eplerenon är linjär upp till 100 mg. Maximal plasmakoncentration uppnås efter två timmar. Absorptionen påverkas inte av födointag.

Distributionsvolymen är cirka 50 L och proteinbindningsgraden 50 %. Eplerenon elimineras via metabolism, huvudsakligen CYP3A4. Inga aktiva metaboliter av eplerenon har identifierats i human plasma. Plasmaclearance är cirka 10 liter/timme och halveringstiden tre till fem timmar.

Exponeringen för eplerenon är förhöjd hos äldre (45 %), hos patienter med moderat nedsatt leverfunktion (42 %) och hos patienter med hjärtsvikt (38 %). Data saknas för patienter med gravt nedsatt leverfunktion varför Inspra är kontraindicerat hos dessa patienter. Nedsatt njurfunktion eller kön påverkar inte farmakokinetiken i kliniskt relevant utsträckning.

Säkerhetsvärdering

Exponering för eplerenon i EPHESUS-studien var 3 853 patientår med en medeldos på 43 mg. Oönskade kardiovaskulära händelser inträffade i samma eller lägre frekvens hos de eplerenonbehandlade patienterna jämfört med hos de placebobehandlade. Serumkreatininstegring var vanligare i eplerenongruppen än i placebogruppen (2,4 % mot 1,5 %; p<=0,011) och frekvensen hyperkalemi, noterat vid något tillfälle, var högre i eplerenongruppen än i placebogruppen (tabell III).

Tabell III. Andelen patienter med förhöjd kaliumhalt vid något tillfälle i EPHESUS-studien

Frekvensen av allvarlig hypokalemi (S-kalium <3,5 mmol/L) vid något tillfälle var 8,4 % i eplerenongruppen och 13,1 % i placebogruppen (p<0,001).
Incidensen könshormonrelaterade oönskade händelser skiljde sig inte åt mellan de båda grupperna i EPHESUS-studien (tabell IV).

Tabell IV. Könshormonrelaterade händelser i EPHESUS-studien

Interaktioner

Samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromycin, telitromycin och nefazodon) är kontraindicerat då detta kan leda till en femfaldig ökning av AUC för eplerenon. Vid samtidig behandling med lätta till måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex. erytromycin, saquinavir, amiodaron, diltiazem, verapamil och flukonazol) bör dosen av eplerenon inte överstiga 25 mg dagligen. På grund av risk för minskad effekt av eplerenon, rekommenderas inte samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare (rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, Johannesört).

Litteratur

1. Pitt B et al. for The Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators (1999) Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure. N Engl J Med 341:709–17.
2–3. Av tillverkaren inlämnad opublicerad dokumentation.
4. Pitt B et al. for the Eplerenone post-myocardial infarction heart failure efficacy and survival study investigators (2003). Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. N Engl J Med 348;1309–21.