Innohep (tinzaparin) – ny dosering och indikation

Sammanfattning

Innohep subkutant en gång dagligen har jämförts med APTT-styrd, kontinuerlig infusion av heparin i den första större studie som specifikt undersökt behandlingsutfallet vid symtomgivande lungemboli. Klinisk likvärdighet vad avser effekt och säkerhet påvisades. Innohep kan nu också administreras i fix dos som trombosprofylax till ortopedipatienter.

Läkemedelsverkets värdering

Innohep medger en förenklad behandling av lungemboli jämfört med konventionell terapi med ofraktionerat heparin och utgör därför ett värdefullt tillskott.

Utvidgad indikation

Behandling av djup ventrombos och lungemboli när trombolytisk behandling eller kirurgi inte är aktuell. Doseringen är oförändrad jämfört med tidigare: Innohep ges som subkutan injektion med dosen 175 anti-Xa IE per kg en gång per dygn.

Ny dosering

Trombosprofylax vid ortopedisk kirurgi: 4 500 anti-Xa IE, subkutant tolv timmar före operation följt av 4 500 anti-Xa IE en gång dagligen under 7-10 dagar efter operation.

Klinik

Bakgrund

Tinzaparin är den aktiva beståndsdelen i Innohep, som är ett av för närvarande sex i Sverige registrerade lågmolekylära hepariner. Innohep är sedan tidigare registrerat för behandling av djup ventrombos och som trombosprofylax.

Klinisk effekt och säkerhet vid akut lungemboli

Registreringsgrundande för indikationen behandling av djup ventrombos med Innohep var en av Hull och medarbetare 1992 publicerad studie där Innohep i dosen 175 anti-Xa per kg en gång dagligen jämfördes med konventionell APTT-styrd heparinbehandling (1). Nu har den första studien publicerats där dessa regimer jämförts vid behandling av symtomgivande akut lungemboli (2). Studien är i publicerad form mycket väl beskriven, varför redovisningen här väsentligen inskränker sig till studieutfall samt diskussion av vissa svagheter.

Sammantaget 612 patienter med lungemboli där indikation för trombolys eller kirurgi inte förelåg randomiserades mellan heparin i kontinuerlig infusion (APTT 2-3 x kontroll) och Innohep 175 enheter per kg en gång dagligen, i båda fallen med tillägg av konventionell oral antikoagulationsbehandling. Primär utvärderingsvariabel var ny symtomgivande tromboembolisk manifestation, allvarlig blödning eller död ("combined endpoint") under de första åtta dagarna, men utfallet utvärderades också efter 90 dagar. Inga skillnader mellan behandlingsgrupperna av sannolik betydelse för behandlingsresultatet förelåg vid inklusion i studien. Omkring 90% av patienterna var dyspnoiska, 40% hade bröstsmärta och vid perfusionsskintigrafi sågs i medeltal en nära 50% ocklusion av kärlbädden.

Resultat

* Patient med blödning såväl före som efter dag 9 räknas en gång

Under de första åtta dagarna registrerades primär endpoint hos 2,9% av de patienter som behandlats med heparin mot 3,0 % av de Innohepbehandlade (95% CI för skillnad -2,7%; + 2,6%).

Med avseende på säkerhet, utöver allvarliga blödningar, förelåg heller inga anmärkningsvärda skillnader mellan behandlingarna; heparininducerad trombocytopeni sågs hos sju patienter behandlade med ofraktionerat heparin mot ingen i Innohepgruppen, medan mindre blödningar tenderade att uppträda mer frekvent hos patienter behandlade med Innohep: 17 mot 8.

Kommentarer

Till skillnad från Hulls och medarbetares studie som omnämndes ovan var detta en öppen studie. Detta kan introducera en felkälla i en studie som delvis bygger på en subjektiv värdering av kritiska händelser. För att reducera denna risk värderades samtliga kritiska händelser av en oberoende, för behandling blindad kommitté. Med tanke på injektionshematom vid behandling med aktivt läkemedel kan man också ifrågasätta möjligheten att åstadkomma en de facto- blindning trots användandet av "double-dummy"-teknik och "sham-APTT"-värden. Med tanke på att lungemboli är en "jourtidsdiagnos" skulle säkert även rekryteringen av patienter avsevärt försvåras.

Ett annat uttryck för svårigheterna att göra ideala lungembolistudier finner man i det faktum att medelduration av behandling med terapeutiska doser av ofraktionerat heparin före randomisering blev oväntat lång, cirka 18 timmar. I en jämförelse endast inkluderande patienter (totalt 189) som ej givits behandlingsdoser av heparin före randomisering förelåg dock inga skillnader mellan grupperna, men det 95% konfidensintervallet för "möjlig" skillnad var brett: -5 % till +7 %. I studieupplägget ingick emellertid också upprepad scintigrafi dag 8. Också med avseende på reduktion av perfusionsdefekten sågs likartade förändringar i grupperna, cirka -18%.

Dimensioneringen av denna den första, stora lungembolistudie som genomförts baserade sig på historiska data som indikerade en avsevärt högre frekvens av kritiska händelser. Studien kan därför möjligen kritiseras för att vara för liten för att medge slutsatsen att behandlingsalternativen är terapeutiskt ekvivalenta; primär endpoint-incidens 3%, "möjlig" skillnad är enligt ovan nära ± 3%, vilket kan tyckas mycket i relation till den absoluta incidensen.

Mot bakgrund av den väldokumenterade effekten för lågmolekylära hepariner vid behandling av djup ventrombos, det patofysiologiska sambandet mellan lungemboli och trombos samt heparinernas roll som antitrombotiska och inte-trombolytiska medel har dock Läkemedelsverket värderat studien som tillfredsställande som underlag för registrering av den nya indikationen.

Klinisk effekt och säkerhet, trombosprofylax

Doseringen av Innohep som trombosprofylax vid ortopedisk kirurgi var tidigare kroppsviktsrelaterad, 50 enheter per kg. I en studie som inkluderade totalt 411 utvärderingsbara patienter jämfördes därför en förenklad fix dosering av Innohep, 4 500 enheter dagligen med Klexane i registrerad dos, 40 mg dagligen. Utfallet vad avser venografiverifierade postoperativa tromboser med eller utan symptom (cirka 13%) och allvarliga blödningar indikerade likvärdighet för de båda lågmolekylära heparinerna (3).

Litteratur

1. Hull RD et al. Subcutaneous low-molecular-weight heparin compared with continuous heparin in the treatment of proximal vein thrombosis. N Engl J Med 1992;326:975-82.
2. Simonneau G et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1997;337:663-7.
3. Av tillverkaren tillhandahållen, ej publicerad dokumentation.