Implanon (etonogestrel)

Sammanfattning

Implanon innehåller som aktiv substans etonogestrel. Etonogestrel är den aktiva metaboliten av desogestrel, med hög selektiv progestagen effekt. Administrering sker genom implantation av en subdermal stav avsedd att användas under tre års tid. Fullgod antikonceptionell effekt upp till tre år ha visat en öppen och en kontrollerad, jämförande studie.

Blödningsmönstret är i stort sett detsamma som för jämförande behandling. Biverkningsbilden i övrigt är också jämförbar.

Läkemedelsverkets värdering

Implanon är ett alternativ vid antikonceptionsbehandling i fall där man vill utesluta risken för behandlingssvikt till följd av bristande ordinationsföljsamhet.
I jämförelse med tidigare godkända motsvarande administreringsformer har Implanon kortare verkningsduration men är något lättare att applicera och avlägsnas.

Verksam beståndsdel

Den aktiva substansen i implantatet är etonogestrel. Implantatmaterialet i staven utgörs av etylenvinylacetat polymer som inte bryts ner.

Indikation

Antikonception.

Dosering

Studier talar för att minsta effektiva plasmakoncentration av etonogestrel för att förhindra graviditet ligger omkring 90 pg/ml. In vitrostudier har visat att frisättningshastigheten från implantatet måste ligga på minst 30 mikrogram/dygn för att man skall uppnå ovulationshämtning.

Dosen av etonogestrel i Implanon har mot bakgrund av resultat från in vivo och in vitrostudier valts till 68 mg. Frisättningen från implantatet sker med cirka 60-70 mikrogram/dygn under de första sex veckorna men avtar sedan till 35-45 mikrogram/dygn i slutet på första året respektive 30-40 mikrogram och 25-30 mikrogram/dygn vid slutet av andra och tredje året.

För bibehållen effekt skall implantatet bytas vart tredje år. Eftersom överviktiga kvinnor (>75 kg) får lägre plasmanivåer och därmed sannolikt en ökad risk för ovulationer under det tredje användningsåret bör man överväga att byta implantatet tidigare hos dessa kvinnor.

Klinik

Dokumentationen omfattar 14 kliniska öppna studier inkluderande 2019 kvinnor (44173 cykler motsvarande 3384 kvinnoår). Implanon har jämförts med Norplant (levonogestrel) i åtta randomiserade studier. Studierna har förlöpt under två år med möjlighet till ett eller två års förlängning.

Antikonception

Inga graviditeter inträffade under behandlingsperioden varken i de okontrollerade studierna eller i jämförande randomiserade studier med Norplant som referens (figur 1).

Blödningsmönster

Antal blödningsdagar var färre för Implanon jämfört med Norplant. Infrekventa blödningar/spotting och amenorré förekom däremot oftare med Implanon (tabell I).

Tabell I. Blödningsmönster under de första två åren hos de som fullföljde behandling.

Tabell II. Antal dagar med blödningar och typ av blödningsrubbningar hos de som fullföljde respektive avbröt behandling

Andelen behandlingsavbrott på grund av blödningsrubbningar (amenorré, täta eller oregelbundna blödningar, stora menstruationer, långdragna blödningar) låg på 30,2% för Implanon jämfört med 22,5% för Norplant. Skillnaden var inte statistiskt signifikant. Det förelåg stora geografiska skillnader med endast 0-4% som avbröt på grund av blödningsrubbningar i studier utförda i Asien och Sydamerika jämfört med 29% i Europa.

Farmakokinetik och farmakodynamik

Etonogestrel är den biologiskt aktiva metaboliten till desogestrel som länge använts för oral administrering. Studierna inför registrering har främst fokuserats kring den subdermala administreringsformen.

Koncentrationsmaximum av etonogestrel uppnås 1-13 dygn efter applicering av Implanon. Eftersom frisättningshastigheten från implantatet minskar med tiden minskar plasmakoncentrationerna snabbt under de första månaderna.

Koncentrationen av etonogestrel bibehålls på ovulationshämmande nivå (150-300 pg/ml) upp till 2,5 år. En vecka efter avlägsnande av implantatet ses inga mätbara koncentrationer av etonogestrel.

Plasmakoncentrationerna av etonogestrel är relaterade till kroppsvikt men inte ålder och BMI.

Det föreligger inga väsentliga kvalitativa skillnader i metabolitmönster vid oral eller subkutan administrering av etonogestrel jämfört med oral tillförsel av desogestrel. Data talar för att plasmaclearance ej ändras under behandlingsperioden.

Minskad ovulationshämmande effekt uppträde hos 5% av patienterna efter cirka 2,5 år. Under Implanonbehandling registrerades lägre FSH nivåerna jämfört med före behandling men inga LH-toppar. Follikelbildning kvarstod hos merparten av patienterna och var jämförbar med Norplantgruppen. Östradiolnivåerna sjönk initialt för att sedan stiga, men i motsats till Norplant återgick inte nivåerna till utgångsvärde i Implanongruppen. Här förelåg dock stora interindividuella skillnader.

Medelnivåerna av östradiol under behandling med Implanon låg över den nivå som ses i tidig follikelfas.

Implanon ger ökad viskositet av cervixsekret vilket bidrar till den antikonceptionella effekten. Effekten på endometrietjocklek visade ingen skillnad mellan Implanon och Norplant. Endometriebiopsi visade inaktiv/svagt proliferativ (atrofisk) och ibland tidig proliferativ eller postmenstruellt degenerativt endometrium.

Återställd menstruationscykel och ovulation efter avlägsnande av implantatet sker inom tre veckor hos merparten av patienterna vilket är jämförbart med Norplant.

Säkerhet

Biverkningar utöver vaginala blödningar (se ovan under Klinik) som orsak till att behandlingen avbröts förekom hos mer än 1% av studiepopulationen. Typ och frekvens av biverkningar (akne, buksmärtor, huvudvärk, ökad kroppsvikt, depression, emotionell labilitet och minskad libido) för Implanon och Norplant var jämförbara.

Incidensen av dysmenorré som biverkan rapporterades ligga omkring 4% hos Implanon- användare. I jämförande studier med Norplant var incidensen för Implanon 2,7% och för Norplant 4,9%. (se även ovan under Klinik).

Det förelåg inga signifikanta förändringar i lipidmetabolismen för Implanon eller Norplant.

De förändringar som sågs i leverfunktionstest var också likartade för de två preparaten men bedömdes ej som kliniskt signifikanta.

I en tvåårsstudie där bentäthet mättes hos 45 Implanon respektive 29 spiralanvändare sågs inga negativa effekter på benmassa.

Tiden för applicering och avlägsnande av implantat var kortare för Implanon jämfört med Norplant. Komplikationer i samband med avlägsnandet av Implanon förekom hos 1% jämfört med 6% i Norplantgruppen.

Referenser

Av företaget Implanon inlämnad ej publicerad dokumentation.