Hydroxikarbamid har godkänts för behandling av myeoloproliferativa tillstånd, t ex kronisk myeloisk leukemi, polycytaemia vera och essentiell trombocytos. (Tryckt version: 2000;11(1)).
Sammanfattning
Hydroxikarbamid har under många år varit etablerad behandling av myeloproliferativa sjukdomar men har tidigare endast funnits tillgängligt genom licensförskrivning. Dokumentationen är därmed huvudsakligen av äldre datum och kinetikdokumentationen är begränsad - studier på äldre, barn och patienter med nedsatt organfunktion saknas. Den kliniska erfarenheten är dock omfattande och kliniska studier ger stöd för effekt vid kronisk myeloisk leukemi, polycytaemia vera och essentiell trombocytos samt en tillfredsställande biverkningsprofil.
Läkemedelsverkets värdering
Hydroxikarbamid är ett etablerat läkemedel för behandling av myeloproliferativa tillstånd som nu godkänts för den svenska marknaden.
Verksam beståndsdel
Den aktiva substansen i dessa båda produkter, hydroxikarbamid (hydroxiurea), som är fritt löslig i vatten, frisätts snabbt från beredningsformen, som är konventionella kapslar. Substansen är akiral.
Indikationer
Myeoloproliferativa tillstånd, t ex kronisk myeloisk leukemi, polycytaemia vera och essentiell trombocytos.
Farmakodynamik
Hydroxikarbamid (HU) anses hämma DNA-syntesen i cellinjer genom inhibition av ribonukleotid-difosfat-reduktaskomplexet och efterföljande reduktion av deoxyribonukleotid-poolen.
Farmakokinetik
Den farmakokinetiska dokumentaionen är sparsam och medger endast begränsad värdering. Detta innebär att särskild uppmärksamhet krävs då patienter med njur-och/eller leverfunktionsnedsättning behandlas. HU förefaller öka den intracellulära nivån av den aktiva metaboliten av Ara-C genom påverkan på den intracellulära Ara-C-trifosforyleringen.
Klinik
HU har under årtionden haft en etablerad roll vid behandling av myeoloproliferativa tillstånd såsom kronisk myeloisk leukemi (CML), essentiell trombocytos (ET) och polycytaemia vera (PV), men har endast varit tillgängligt genom licensförskrivning. Den insända dokumentationen utgörs av många äldre studier. Nedan redovisas några väsentliga studier som stöder indikationerna.
Hehlmann R et al. visade 1993 i en jämförande studie (1) av 622 CML-patienter att de patienter som behandlades med HU (40 mg/kg/d) hade signifikant längre överlevnad jämfört med busulfanbehandlade patienter (582 vs 45,4 månader, p = 0,008). HU tolererades också bättre.
Cortellazzo et al. rapporterar i New England Journal of Medicine 1995 (2) en jämförelse mellan HU och ingen myelosuppressiv behandling av essentiell trombocytos (ET). Åttiofem procent av patienterna var äldre än 60 år, omkring 70% fick samtidig antitrombocytterapi. Tidigare tromboskomplikation rapporterades hos cirka 40% vid baseline. Tillsammans 114 patienter ingick i studien och signifikant effekt sågs på trombosfri överlevnad. Två fall av trombos noterades i behandlingsgruppen och 14 i kontrollgruppen.
Baserat på historiska cohort-jämförelser konstaterar US PV study group, PVSG (Fruchtman et al. 1997) (3) att HU jämfört med flebotomi ensamt minskar incidensen av trombotiska händelser utan signifikant ökning av incidensen sekundär leukemi. Alternativa myelosuppressiva terapier som Klorambucil och 32p har i liknande undersökningar visats öka risken för sekundär leukemi.
Säkerhet
Myelosuppression är dosbegränsande och uppträder redan 24-48 timmar efter första dosen och miniminivån av LPK nås i regel inom 1-2 veckor. Vid avbruten HU-behandling ökar LPK-värdena mycket snabbt.
Gastrointestinala symtom som diarré och konstipation är vanligt förekommande.
Litteratur
1. Hehlmann R et al. Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxyurea. The German CML Study Group. Blood 1993;82:398-407.
2. Cortelazzo S et al. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. N Eng J Med 1995;332:1132-6.
3. Fruchtman SM et al. From efficacy to safety: a Polycythemia Vera Study Group report on hydroxyurea in patients with polycythemia vera. Semin Hematol 1997;34:17-23.