Humira (adalimumab) – ny indikation

Sammanfattning

Humira innehåller adalimumab som är ett rekombinant humant immunglobulin mot ”tumour necrosis factor alpha” (TNFa). TNFa är förhöjt vid inflammation.

Humira är sedan tidigare godkänt för behandling av reumatoid artrit, psoriasisartrit och pelvospondylit. Det har nu också godkänts för behandling av patienter med svår Crohns sjukdom som inte svarar på behandling med glukokortikoider och/eller immunmodulerande medel eller som har kontraindikationer mot sådan behandling, vilket är ämnet för denna monografi. Godkännandet bygger på tre av företaget insända huvudstudier som undersökt effekt och säkerhet vid behandling av Crohns sjukdom.

Två studier undersökte effekt och säkerhet vid aktiv sjukdom, induktionsbehandling. I den första av dessa undersöktes olika subkutana dosregimer. Av de patienter som behandlades med 160 mg dag 1 och 80 mg efter två veckor var 36 % i remission (Crohns Sjukdom Aktivitets Index [CDAI] < 150) vid utvärdering efter fyra veckor, jämfört med 12 % som fått placebo (p < 0,001). Motsvarade resultat för de patienter som fick 80 mg dag 1och 40 mg vecka efter två veckor visade att 24 % var i remission, vilket var gränssignifikant jämfört med placebo (p = 0,061). Vid en kompletterande analys vecka 8 fann man dock att remissionsfrekvensen var likvärdig för de båda induktionsregimerna 160/80 mg och 80/40 mg. Biverkningar sågs oftare i 160/80 mg-gruppen. Därför rekommenderas i första hand induktionsbehandling med 80 mg initialt och 40 mg efter två veckor. När det bedöms som extra viktigt med ett snabbt svar finns möjlighet att använda den högre doseringen på 160/80 mg, men med observans på att risken för biverkningar är högre.

I den andra induktionsstudien undersöktes patienter som tidigare svarat på behandling med infliximab men utvecklat överkänslighet eller förlorat behandlingseffekt. Behandling med 160 mg dag 1 samt 80 mg efter två veckor jämfördes mot placebo. Vid utvärdering efter fyra veckor var 21 % av patienterna i den aktiva behandlingsgruppen i remission jämfört med 7 % i placebogruppen (p < 0,001).

I underhållsstudien undersöktes om adalimumab 40 mg varje eller varannan vecka var effektivt för att bevara remission. Studien hade en öppen start där alla patienter behandlades med adalimumab 80 mg initialt och 40 mg efter två veckor. De patienter som svarade med en minskning av minst 70 poäng i CDAI-score inkluderades i den primära effektpopulationen. Dessa patienter randomiserades till behandling med adalimumab 40 mg subkutant varje eller varannan vecka eller till placebo. Vid vecka 56 var 41 % respektive 36 % av patienterna som fått adalimumab 40 mg varje eller varannan vecka i remission. Skillnaden i effekt mellan dosgrupperna var inte statistiskt signifikant, varför 40 mg varannan vecka rekommenderas i första hand. I placebogruppen var 12 % av patienterna i remission.

Säkerhetsprofilen motsvarar den som är känd för denna typ av preparat med en riskökning för infektioner generellt inklusive opportunistiska infektioner.

Läkemedelsverkets värdering

Humira är ett värdefullt behandlingsalternativ för patienter med svår Crohns sjukdom som inte svarar på steroider och/eller immunmodulerande behandling.

Verksam beståndsdel

Humira (adalimumab) är ett rekombinant humant immunoglobulin som innehåller endast humana peptidsekvenser. Adalimumab binder med hög affinitet och specificitet till TNFalfa (tumour necrosis factor). Adalimumab produceras med hjälp av rekombinant DNA-teknik. Det består av 1 330 aminosyror och har en molekylvikt på cirka 148 kilo-Dalton.

Indikationer

Tidigare godkända indikationer

Reumatoid artrit
Humira i kombination med metotrexat är indicerat för: 

• behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter när andra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel, inklusive metotrexat, inte haft tillräcklig effekt
• behandling av svår, aktiv och progredierande reumatoid artrit hos vuxna som inte tidigare behandlats med metotrexat

Humira kan ges som monoterapi då metotrexat inte tolereras eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig.

Humira har visats reducera progressionhastigheten av ledskadan mätt med röntgen och förbättra den fysiska funktionen, när det används i kombination med metotrexat.

Psoriasisartrit

Humira är indicerat för behandling av aktiv och progredierande psoriasisartit hos vuxna när andra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel inte haft tillräcklig effekt.

Ankyloserande spondylit

Humira är indicerat för behandling av vuxna med svår aktiv ankyloserande spondylit när annan konventionell behandling inte haft tillräcklig effekt.

Ny indikation – Crohns sjukdom

Humira är indicerat för behandling av svår aktiv Crohns sjukdom hos patienter som inte svarat trots fullständig och adekvat behandling med kortikosteroider och/eller immunsuppressiv behandling eller som är intoleranta eller har medicinska kontraindikationer för sådan behandling.

Vid induktionsbehandling av Humira bör denna ges i kombination med kortikosteroider. Humira kan ges som monoterapi vid intolerans mot kortikosteroider eller när fortsatt behandling med kortikosteroider inte är lämpligt

Dosering – Crohns sjukdom

Den rekommenderade induktionsdosen av Humira för vuxna patienter med allvarlig Crohns sjukdom är 80 mg vecka 0 följt av 40 mg vecka 2. Om det är nödvändigt med ett snabbare svar på behandlingen kan dosen 160 mg vecka 0 (dosen kan administreras som fyra injektioner på en dag eller som två injektioner per dag två dagar i följd) och 80 mg vecka 2 användas med vetskapen om att risken för biverkningar är högre under induktion.

Efter induktionsbehandling är den rekommenderade dosen 40 mg varannan vecka genom subkutan injektion. Alternativt, om en patient har slutat med Humira och tecken och symtom på sjukdomen återkommer, kan Humira återinsättas. Erfarenhet av återinsättande efter mer än åtta veckor sedan den senaste dosen är begränsad.

Vid underhållsbehandling kan kortikosteroiderna trappas ut i enlighet med kliniska riktlinjer.

Patienter som försämras avseende terapisvar kan ha fördel av att höja dosen till 40 mg Humira varje vecka.

Klinik

Klinisk effekt

Säkerhet och effekt av adalimumab har utvärderats i randomiserade, dubbelblinda, placebo-kontrollerade studier inkluderande över 1 400 patienter med måttlig till uttalat aktiv Crohns sjukdom (CDAI = 220 och = 450). Av dessa patienter bedömdes 478 (32 %) ha en allvarlig sjukdom (CDAI score > 300 och samtidig kortikosteroid och/eller immunsuppressiv behandling), vilket motsvarar populationen som definieras i indikationen. Samtidig behandling med stabila doser av aminosalicylater, kortikosteroider och/eller immunmodulerande medel tilläts. Cirka 78 % av patienterna hade haft eller hade behandling med kortikosteroider och eller immunmodulerare vid inklusion. Cirka 18 % av patienterna hade både steroider och immunmodulerare vid inklusion.

Induktionsbehandling för att uppnå remission (definierad som CDAI < 150) utvärderades i två studier, CLASSIC I och GAIN. I CLASSIC I randomiserades 299 TNF-antagonistnaiva patienter till en av fyra behandlingsgrupper: placebo dag 1 och efter två veckor, 160 mg Humira initialt och 80 mg efter två veckor, 80 mg initialt och 40 mg efter två veckor samt 40 mg initialt och 20 mg efter två veckor. I GAIN randomiserades 325 patienter som inte längre svarade på behandling med eller var intoleranta mot infliximab till behandling med antingen 160 mg Humira initialt och 80 mg efter två veckor eller placebo vid motsvarande tidpunkter.
 

Resultat

Tabell 1. Induktion av klinisk remission och respons på behandling efter 4 veckor.

Vid vecka 8 (CLASSIC I) visade det sig att remissionsfrekvensen var likvärdig för de båda induktionsregimerna 160/80 mg och 80/40 mg 38 % respektive 36 %. Biverkningar sågs oftare i 160/80 mg-gruppen. Därför rekommenderas i första hand induktionsbehandling med 80 mg initialt och 40 mg efter två veckor. När det bedöms som extra viktigt med ett snabbt svar finns möjlighet att använda den högre doseringen på 160/80 mg men med observans på att risken för biverkningar är högre. Vidare fann man att patienter som behandlades med steroider vid induktionsbehandling med adalimumab svarade i högre utsträckning på aktiv behandling jämfört med dem som inte hade steroider.

För de patienter som fick dosen 40/20 mg var skillnaden jämfört mot placebo inte signifikant.

Underhållsbehandling för att bevara klinisk remission undersöktes i CHARM, där 854 patienter fick öppen behandling med 80 mg initialt och 40 mg efter två veckor. Vid vecka 4 randomiserades patienterna till 40 mg varannan vecka, 40 mg varje vecka eller placebo med en total studielängd av 56 veckor. Patienter med kliniskt svar (sänkning i CDAI = 70) vid vecka 4 stratifierades och analyserades separat från dem som inte hade svarat kliniskt vid vecka 4. Nedtrappning av kortikosteroider tilläts efter vecka 8.

Resultat

Vid vecka 4 i CHARM hade 58 % (499/854) av patienterna svarat kliniskt och utvärderades i den primära analysen. Av dem som hade svarat kliniskt vid vecka 4 hade 48 % tidigare exponerats för annan anti-TNF-behandling. Resultat avseende klinisk remission var relativt konstant oberoende av tidigare TNF-antagonistexponering.
 

Tabell 2. Längden på klinisk remission och svar.

(CR-100 – Clinical response-minskning med minst 100 poäng i CDAI-score)

Farmakodynamik och farmakokinetik

Verkningsmekanism

Adalimumab binder specifikt till TNF och neutraliserar TNF:s biologiska funktion genom att blockera dess interaktion med TNF-receptorerna p55 och p75 på cellmembranen.

Adalimumab modulerar också det biologiska svar som induceras eller regleras genom TNF, inklusive förändringarna i nivåerna av adhesionsmolekyler ansvariga för leukocytmigration (ELAM-1, VCAM-1 och ICAM-1 med en IC₅₀ på 1–2 × 10^-10

Hos patienter med Crohns sjukdom ger laddningsdosen 80 mg Humira vid vecka 0 följt av 40 mg Humira vecka 2 predos serumkoncentrationer av adalimumab på ungefär 5,5 µg/ml under induktionsperioden. En laddningsdos av 160 mg Humira vid vecka 0 följt av 80 mg Humira vecka 2 ger predos serumkoncentrationer av adalimumab på ungefär 12 µg/ml under induktionsperioden. Steady state-predos medelvärde på ungefär 7 µg/ml sågs hos patienter med Crohns sjukdom som fick en underhållsdos av 40 mg Humira varannan vecka.

Ingen dosjustering krävs vid behandling av äldre patienter. Data saknas vad gäller behandling av barn samt patienter med nedsatt njur- och leverfunktion varför ingen dosrekommendation kan ges.

Studierna vid reumatoid artrit och psoriasisartrit har visat att bildningen av antiadalimumab-antikroppar var lägre när Humira gavs tillsammans med metotrexat i jämförelse med användning i monoterapi.

Säkerhet

I utvecklingsprogrammet för adalimumabanvändning vid Crohns sjukdom ingår erfarenhet från 1 459 patienter som fått minst en dos med en sammanlagd behandlingslängd på minst 1 506 patientår. Biverkningsprofilen för adalimumab vid Crohns sjukdom förefaller överensstämma med den tidigare kända säkerhetsprofilen för anti-TNFa-läkemedel med ökad risk för infektioner inklusive opportunistiska infektioner. Eftersom information angående långtidssäkerheten fortfarande är osäker bör behandlingen förbehållas patienter med svårare former av Crohns sjukdom som inte svarar på sedvanlig terapi.

Efter kompletterande analyser framkom att den totala frekvensen av biverkningar, och speciellt allvarliga biverkningar (framför allt infektioner och injektionsrelaterade biverkningar), var högre i den grupp som fick den högsta induktionsdosen 160/80 mg jämfört med gruppen som fick 80/40 upp till tolv veckor efter första dos. Därför beslutades att den primära dosrekommendationen skulle vara 80/40 mg för induktionsbehandling, då man fann likvärdig remissionsfrekvens på något längre sikt.

Opportunistiska infektioner

Hos 28 patienter (26 adalimumab och 2 placebo) rapporterades minst en behandlingsrelaterad opportunistisk infektion varav det hos 14 patienter bedömdes som möjligen/sannolikt behandlingsrelaterade. Endast ett av fallen ledde till att patienten avbröt studien.

Tre patienter utvecklade tuberkulos, vilka bedömdes som behandlingsrelaterade. Två av fallen uppträdde hos initialt PPD-negativa individer. Det tredje fallet utvecklades trots profylax mot latent tuberkulos.

Maligniteter

Hos 18 individer (16 adalimumab och två placebo) rapporterades neoplasier, av vilka 14 konfirmerades som maligniteter. I fem av dessa fall rörde det sig om hudtumörer av icke melanom typ, t.ex. tre basalcellstumörer. Det noterades att det standardiserade incidensratiot (SIR) var lätt förhöjt för flera typer av maligniteter. Antalet fall av maligniteter var dock litet och skillnaden mot placebo var inte signifikant. Det kan dock inte uteslutas att det finns en liten riskökning för utveckling av maligniteter.

Demyeliniserande sjukdomar

Två fall rapporterades och ett av dessa fall bedömdes som adalimumabrelaterad och behandlingen avbröts.

Immunreaktioner och överkänslighetsreaktioner

Av totalt 1 459 individer rapporterade 41 individer minst en immunreaktion. Av dessa avbröt nio patienter studien i förtid, på grund av serumsjuka (n = 3), överkänslighet (n = 4) samt SLE-eller lupusliknande syndrom (n = 3).

Tretton individer (varav fem placebobehandlade) rapporterade överkänslighet mot studiedrog. Av de åtta som behandlades med adalimumab bedömdes fem bero på överkänslighet mot adalimumab. De flesta av dessa hade rodnad och klåda vid injektionsstället som enda symtom. Det rapporterades inga fall av typ I-reaktion eller anafylaxi.

Immunogenicitet

Frekvensen av antiadalimumabantikroppar (AAA) mättes inte i den pivotala underhållsstudien CHARM utan endast i induktionsstudierna och en supportiv underhållsstudie. Emellertid verkar det som om att det tar en viss tid för antikroppar att utvecklas, då dessa var detekterbara först från vecka 30, hos sex av de sju patienter som utvecklade antikroppar. Av denna anledning beräknades frekvensen AAA endast på de patienter som ingick i en långtidsstudie. I denna studie befanns frekvensen av AAA-positiva individer vara 2,6 % (sju av 269). Det fanns en viss tendens till minskad effekt av läkemedlet hos patienter som utvecklat antikroppar.

Ökade säkerhetsproblem hos patienter med antikroppsutveckling hos Crohn-patienter eller i någon annan studerad patientgrupp har dock ej kunnat påvisas. I reumatoid artritstudierna har frekvensen av AAA varit 5 %.

Referenser

1. EPAR (http://www.emea.eu.int/)

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket.

2. Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn's disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology. 2006;130:323–33.

3. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients withCrohn's disease: the CHARM trial. Gastroenterology. 2007;132:52–65. Epub 2006 Nov 29.

4. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146:829–38.

5. Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn's disease: results of the CLASSIC II trial. Gut 56:1232–9.