Hexvix (hexaminolevulinat)

Sammanfattning

Den underliggande farmakologiska principen för Hexvix, semiselektiv uppladdning av porfyriner i tumörceller, har länge använts vid fotodynamisk terapi. Hexvix har nu godkänts för detektion av blåscancer såsom carcinoma in situ (CIS), hos patienter med känd blåscancer eller stark misstanke om blåscancer, baserat på t.ex. cystoskopiundersökning eller positiv urincytologi. Den kliniska dokumentationen omfattar totalt 605 utvärderbara patienter. Som komplement till standardcystoskopi med vitt ljus medger fluorescenscystoskopi med Hexvix en förbättrad diagnostik av framför allt tunna lesioner. Systemiska biverkningar har ej noterats i de kliniska studierna. Risken för lokala biverkningar i form av övergående kontraktioner i blåsan samt sveda förefaller ökad. Det har inte visats att mer komplett terapi efter undersökning med fluorescenscystoskopi leder till bättre behandlingsresultat på sikt.

Läkemedelsverkets värdering

Hexvix är det första läkemedel, med fotodynamisk verkningsmekanism, som godkänts som diagnostikum. Effekt på klinisk handläggning av patienter har visats och storleken av denna effekt ter sig kliniskt relevant om patienter med en hög incidens av blåstumörer undersöks. Hexvix utgör därför ett tillskott vid diagnostik av urinblåsetumörer.

Klinik

Hexvix, hexaminolevulinat, kan användas för detektion av tumörer i urinblåsan. Efter instillation av Hexvix sker med viss selektivitet uppbyggnad av porfyriner i tumörceller. Vid belysning med blått ljus ses fluorescens från dessa celler. Vid cystoskopi underlättas då detektionen framför allt av tunna lesioner som carcinoma in situ (CIS). Detta har visats i kliniska studier som total inkluderat 605 utvärderbara patienter.

Effekt

I den viktigaste av dessa studier, PC B303/01, inkluderades totalt 162 patienter. Syftet var att visa att patienter som genomgått fluorescenscystoskopi gavs en mer fullständig behandling än om de endast undersökts med cystoskopi med vitt ljus. Grad av "fullständig behandling" definierades efter algoritm som avspeglar behandlingsrekommendationer utgivna av European Association of Urology. Således påverkades utfallsmåttet endast av om lesioner upptäcktes som förändrade behandlingen av den enskilda patienten. Histologi utgjorde "gold standard" vid klassifikation av lesioner. Oberoende urolog som var "blindad" för typ av cystoskopi använde algoritmen för att utifrån sjukhistoria, cystoskopifynd, etc. ange lämplig behandling.

Studien genomfördes som en inompatientundersökning där patienten först undersöktes med cystoskopi med vitt ljus. Alla misstänkta lesioner kartlades. Därefter följde undersökning med blått ljus och ny kartläggning. För att minska risken för systematiskt fel, randomiserades vissa patienter till undersökning endast i vitt ljus. I slutna kuvert gavs information om ev. undersökning med blått ljus. Tanken var att undersökande läkare då inte skulle tveka att kartlägga också mindre påtagliga fynd i avvaktan på den ¿bekräftande¿ undersökningen i blått ljus. Efter kartläggning biopserades alla kartlagda lesioner.

I det ursprungliga protokollet krävdes att "behandlingsnivån" förändrades för att utfallet skulle vara positivt, t.ex. från resektion enbart till resektion + profylaktisk kemoterapi. Efter protokollstillägg räckte det med att fler maligna lesioner resekterades.

Enligt den ursprungliga definitionen påverkades terapin i 18 % av fallen (95 % CI 12; 25 %) så att en mer omfattande behandling gavs på grund av sant positiva fynd vid fluorescenscystoskopi. Om även fler resektioner definierade positiv behandlingspåverkan var utfallet 21 % (95 % CI 15; 29 %). Fler falskt positiva fynd (biopsi med "negativ" histologi) registrerades efter fluorescenscystoskopi, 37 % mot 26 %, men detta kan inte förklara den positiva effekten. Också vid en isolerad värdering av utfallet efter fluorescenscystoskopi mot utfallet vid undersökning i vitt ljus sågs en signifikant effekt.

Också i övriga studier sågs ett positivt utfall med avseende på detektion av lesioner. Detektionsfrekvensen för CIS var 50 % vid cystoskopi med vitt ljus och 95 % för cystoskopi med blått ljus. För papillära lesioner varierade frekvensen mellan 85 % och 94 % för cystoskopi med vitt ljus och mellan 91 % och 100 % vid cystoskopi med blått ljus. Observera att vid denna typ av jämförelse det "sanna" antalet lesioner är okänt; referensen här är histologiverifierade lesioner som detekterats med vitt och/eller blått ljus.

Säkerhet

Systemexponeringen efter installation av Hexvix i blåsan är obetydlig och inga sannolika systemiska biverkningar har noterats. Studiedesignen gör det svårt att värdera lokaleffekterna av instillation av Hexvix i blåsan, men förekomsten av övergående kontraktioner i blåsan samt obehag i form av brännande känsla förefaller öka.

Uppbyggnad av fluorescerande porfyriner ses också vid inflammatoriska tillstånd. Undersökning med fluorescenscystoskopi bör undvikas i fall av inflammerad blåsa, t.ex. efter behandling med BCG, dels pga. ökad risk för falskt positiva fynd, dels pga. en teoretisk risk för en cytotoxisk effekt vid belysning av porfyrinuppladdade celler. 

I studierna har fluorescenscystoskopi endast använts vid undersökning av patienter med hög risk för blåscancer och endast i samband med biopsitagning. Inga patienter har följts med upprepade undersökningar. Det har inte visats att mer komplett terapi efter undersökning med fluorescenscystoskopi leder till bättre behandlingsresultat på sikt.