Herceptin (trastuzumab)

Sammanfattning

Trastuzumab (Herceptin) är en rekombinant humaniserad IgG1 monoklonal antikropp riktad mot human epidermal tillväxtfaktor receptor 2 (HER2). Preparatets effekt och säkerhet vid behandling av metastatisk bröstcancer har studerats hos sammanlagt 400 patienter. Biverkningsspektrum liknar det som beskrivits vid behandling med andra monoklonala antikroppar.

Som grund för registrering har två studier redovisats. I den första (=222 patienter) gavs trastuzumab som monoterapi till patienter som tidigare behandlats för metastatisk sjukdom. I 16% erhölls ett behandlingssvar med en median responsduration på nio månader (1). I den andra (=469 patienter) gavs två kemoterapiregimer, antracyklin/cyklofosfamid eller paclitaxel, med eller utan tillägg av trastuzumab (2). Kombinationen av paclitaxel och trastuzumab visades vara signifikant bättre med avseende på responsfrekvens och tid till progression. I en sammanslagen analys av kemoterapi + trastuzumab sågs även en signifikant förlängd överlevnad vid behandling med kemoterapi + trastuzumab. Kombinationen av antracyklin/cyklofosfamid och trastuzumab var också effektiv men rekommenderas ej då den orsakade en hög frekvens (>25%) av hjärtsvikt. Särskild försiktighet tillrådes vid behandling med trastuzumab om hjärtsjukdom eller dyspne av annan genes föreligger.

Läkemedelsverkets värdering

Herceptin är ett intressant nytt läkemedel vid behandling av bröstcancer och vars betydelse är under utvärdering.

Verksam beståndsdel

Trastuzumab (Herceptin) är en rekombinant framställd humaniserad IgG1 monoklonal antikropp riktad mot human epidermal tillväxtfaktor receptor 2 (HER2).

Indikation

Trastuzumab är indicerad vid behandling av kvinnor med metastatisk bröstcancer vars tumör överuttrycker HER2 i grad 3+ påvisat med immunhistokemisk teknik:

1. Som monoterapi för de patienter som erhållit minst två typer av kemoterapi för metastaserad sjukdom. Tidigare behandlingar måste ha inkluderat åtminstone ett antracyklin- och ett taxanpreparat såvida inte sådana behandlingar är olämpliga för dessa patienter. Hormonreceptorpositiva patienter måste också ha sviktat på hormonterapi, såvida inte sådan behandling är olämplig för dessa patienter.
2. I kombination med paclitaxel för behandling av de patienter som inte fått kemoterapi mot metastaserad sjukdom och för vilka ett antracyklinpreparat ej bedömes lämpligt.

Bakgrund

Bröstcancer är den vanligaste kvinnliga cancerformen och närmare 6000 nya fall diagnostiseras årligen i Sverige. Behandling vid tidig cancer leder ofta till kuration men vid avancerad sjukdom är resultaten sämre och metastatisk bröstcancer är i princip obotlig. Prognosen är speciellt dålig vid viscerala metastaser med en medianöverlevnad på åtta till nio månader.

En etablerad behandlingsstrategi vid metastatisk sjukdom är kombinationen av cyklofosfamid, metotrexat och fluorouracil (CMF) vilket givit behandlingssvar på 37-68% med medianöverlevnad av 7-16 månader. I jämförelse med CMF har antracyklininnehållande regimer givit högre responssiffror och i en del studier har även överlevnad påverkats gynnsamt. Taxaner, särskilt docetaxel, har i randomiserade studier också visat effekt. Antracyklin-innehållande regimer anses vara standardbehandling vid metastatisk sjukdom, särskilt där alkylerarbaserad behandling som CMF givits tidigare under sjukdomsförloppet.

Vid bröstcancer påvisas i 25-30% av fallen ett överuttryck av human epidermal tillväxtfaktor receptor 2 (HER2) som kodas av proto-oncogenet c-erb B-2. Detta överutryck kan bestämmas med hjälp av immunhistokemi mot proteinet eller med FISH teknik där antalet DNA kopior av c-erbB-2 undersökes. Förekomsten av ett sådant överutryck har visats prediktera försämrad prognos.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Trastuzumab har in vitro och i djurförsök visats hämma proliferation av humana tumörceller som uttrycker HER2. Bindningen till HER2 utlöser en antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) och en komplementmedierad cytoxitet (CDC) kan också tänkas bidra till verkningsmekanismen (3). En direkt antiprolifierativ effekt genom en ökad internalisering och degradering av HER2 samt förhindrande av HER2 signalering har också påvisats. Baserat på in vitro och in vivo data från prekliniska studier har minsta effektiva serumnivå bestämts till 10-20 mikrog/ml. Hos patienter med metastatisk bröstcancer har farmakokinetik undersökts med en initial dos av 4 mg/kg följt av 2 mg/kg/vecka. Redan efter två veckor låg dalkoncentrationer över önskvärd koncentration (>20 mikrog/ml). Mellan 12:e och 32:a veckan nådde koncentrationer i serum steady state med dalkoncentrationer på 80 mikrog/ml och toppkoncentrationer på 120 mikrog/ml. Clearance beräknades till 5 ml/kg/dag och halveringstid till cirka sex dagar. Cirkulerande extracellulär del av HER2 korrelerade inverst till dalkoncentration av trastuzumab.

Även patienter med hög mängd cirkulerande antigen nådde dock målkoncentrationer i serum vid vecka sex.

Samtidig administration av cisplatin, adriamycin eller epirubicin och cyklofosfamid påverkade inte halveringstid, exposition eller clearance av trastuzumab. Vid samtidig behandling med paclitaxel ökade expositionen för trastuzumab med 30%.
Den kliniska betydelsen av detta är oklar och dosändring av trastuzumab rekommenderas ej vid kombinationsbehandling med paclitaxel.

Effekt

Två studier har redovisats, dels en studie av trastuzumab som monoterapi och dels en kombinationsstudie.

Trastuzumab som monoterapi (1)

I denna studie behandlades 222 patienter, som hade återfallit efter en eller två kemoterapikurer givna för metastatisk sjukdom, med trastuzumab i en laddningsdos av 4 mg/kg följt av 2 mg/kg och vecka till progression. Här inkluderades både HER2 2+ och HER2 3+ patienter. 72% av patienterna hade lever- eller lungengagemang, 94% respektive 67% hade tidigare erhållit antracykliner respektive taxaner och 68% hade tidigare erhållit två typer av behandling för metastatisk sjukdom. 25% hade genomgått autolog stamcellstransplantation.
Responsfrekvensen (primär endpoint) var 16% (95% CI 11,21).

Effekt på sekundära endpoints:  

Graden av uttryck (HER2 2+ eller HER2 3+) predikterade för behandlingsresultat.
Tid till progression, överlevnad och behandlingssvar var bättre för de patienter som hade HER2 +3:

Andra parametrar än HER2 expression som predikterade för behandlingssvar var antalet och kort tid till första relaps (<vs> sex månader). Behandlingssvar noterades oftast inom fyra månader.

Trastuzumab i kombination med kemoterapi (2)

I studien undersöktes värdet av tillägg med trastuzumab till kemoterapi som första behandlingslinje vid metastatisk sjukdom. 469 kvinnor randomiserades till paclitaxel (P) 175 mg/m² var tredje vecka (om de fått antracyklin tidigare) eller AC (doxorubicin 60 mg/m² eller epirubicin 75 mg/m² tillsammans med cyklofosfamid 600 mg/m² ) med eller utan tillägg av trastuzumab (T) 4 mg/kg följt av 2 mg/kg varje vecka. Maximalt sex cykler gavs. 

TTP=Tid till progression; TTF=Tid till behandlingssvikt; OR=Sammanlagd svarsfrekvens DOR=Duration av behandlingssvar.

Vid förnyad uppföljning sågs inte heller någon överlevnadsfördel med kombinationen av paclitaxel + trastuzumab jämfört med paclitaxel (medianöverlevnad 18,4 för paclitaxel mot 22,1 för kombinationen; p=0,2725).
Som vid monoterapi finner man även här, baserat på HER2 status (HER2 2+ eller HER2 3+), att det är enbart patienter med HER2 3+ som erhåller en signifikant nytta av behandling (i form av en högre responsfrekvens eller förlängd tid till progression).

Det bör poängteras att en uppföljande studie (4) erbjöds patienter från kombinationsstudien, vid progress, trastuzumab som monoterapi eller i kombination med ytterligare kemoterapi. 155 patienter inkluderades, varav majoriteten (111) från grupperna AC och P. Behandlingen, som oftast gavs i kombination med ytterligare kemoterapi, ledde till respons hos 16 av 111 patienter.
I en analys av resultaten bedömdes också den sammanlagda effekten av kemoterapi ± trastuzumab där kemoterapi + trastuzumab gav högre responssiffror (50% mot 32%), längre TTP (7,4 mot 4,6 månader), ökad duration av respons (9,1 mot 6,1 månader) och förlängd överlevnad (20,3 mot 25,4 månader).

Säkerhet

I samband med första infusionen förekommer ofta frysningar/feber liksom illamående, kräkningar, hosta, utslag, yrsel, huvudvärk, smärtor framför allt i tumörengagerade lokaler samt artralgi/myalgi. Det är ovanligt att dessa biverkningar uppträder vid nästkommande infusioner.Hematologisk toxicitet är sällsynt vid monoterapi med trastuzumab.

Allvarliga reaktioner som kan uppträda, också vanligast vid första infusion och oftast inom 2,5 timme efter start av behandling, är andnöd, hypotension, bronkospasm, urtikaria, angioödem, anafylaxi, takykardi och hypoxi. Patienter med vilodyspne orsakad av avancerad tumörsjukdom löper en ökad risk för komplikationer och skall inte behandlas med trastuzumab.

Kardiotoxicitet finns redovisat i studierna och kombinationen av antracyklin/cyklofosfamid (AC) och trastuzumab (T), men ej kombinationen av paclitaxel (P) och trastuzumab (H) leder till en hög frekvens hjärtsvikt (%):

Den höga frekvensen i gruppen som behandlades samtidigt med antracyklin och trastuzumab motiverar att kombinationen inte rekommenderas annat än inom ramen för kliniska protokoll där kardiell funktion monitoreras särskilt. Vidare rekommenderas försiktighet vid behandling av patienter med symtomgivande hjärtsvikt, hypertoni eller coronar kärlsjukdom. Patienter som tidigare behandlats med antracykliner eller cyklofosfamid skall undersökas innan behandlingsstart med EKG och UCG. Vid asymtomatisk försämring av ejektionsfraktion vid två undersökningstillfällen skall behandling avslutas om ingen uppenbar klinisk vinst erhållits. Patienter som utvecklar symtomgivande hjärtsvikt behandlas på sedvanligt sätt. Trastuzumab behandling fortsätter enbart om vinsterna av fortsatt behandling bedömes uppväga risktagandet.

Litteratur

1. Cobleigh M et al. Multinational study of the efficacy and safety of humaized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. JCO 17:2639-48,1999.
2. Slamon D, Leyland-Jones B, Shak S et al. Addition of Herceptin (humanized anti-HER2 antibody) to first line chemotherapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/MBC) markedly increases anticancer activity: a randomized multinational controlled phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:98a (abstract 377).
3. Norton L, Overall survival advantage to Herceptin in HER2-overexpressing (HER2+) metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:127a (abstract 483).
4. Jurianz K, Maslak S, Garcia-Schüler H et al. Neutralisation of complement regulatory proteins augments lysis of breast carcinoma cells targeted with rhumAb anti-HER2. Z. Immunopharmacology 1999;42:209-18.