Hepsera (adefovir dipivoxil)

Sammanfattning

Adefovir dipivoxil är en prodrog till adefovir, som är en nukleotidanalog med aktivitet mot hiv och hepatit B-virus (HBV). Adefovir konverteras i hepatocyten till aktivt difosfat som fungerar som en kompetitiv inhibitor av HBV-DNA-polymeras och orsakar, efter inkorporering i viralt DNA, ett avbrott av DNA-kedjan. Adefovir dipivoxil har i dosen 10 mg en gång dagligen nu godkänts för behandling av kronisk hepatit B hos vuxna.

Adefovir har en virostatisk effekt och efter kortare tids behandling återkommer virusreplikationen snabbt efter terapiavbrott. I kontrollerade kliniska studier av HBeAg- positiva och HBeAg-negativa patienter med kronisk HBV-infektion förhindrade behandling med adefovir under 48 veckor mer effektivt än placebo progression av leverskadan mätt som reduktion av nekroinflammation/fibros och HBV-DNA, normalisering av leverenzymer samt HBeAg-serokonversion. Histologisk förbättring jämfört med utgångsstatus var primär utvärderingsvariabel i studierna av HBeAg-positiva respektive HBeAg-negativa patienter. Efter 48 veckors behandling sågs i adefovirgruppen förbättring i 53 respektive 64% jämfört med 25 respektive 33 % i placebogrupperna. Terapisvaret förbättrades ytterligare med förlängd behandling upp till 72 veckor. Dokumentation av varaktigheten av terapisvaret saknas dock. Patienter med dekompenserad leversjukdom visades i öppna studier ha nytta av adefovirterapi mätt som suppression av HBV-DNA-nivån och förbättrad leverfunktion. I studier av lamivudinresistent HBV medförde adefovir i monoterapi eller i kombinationsterapi med lamivudin signifikant reduktion av virusnivån. Ingen resistensutveckling mot adefovir kunde påvisas efter 48 veckors terapi. I uppföljningsstudier med 96 veckors terapi identifierades dock en ny resistensmutation mot adefovir (N236T) hos mindre än 2 % av patienterna. Virusvarianter med N236T mutationen förblev känsliga för lamivudin. Adefovir tolereras väl och säkerhetsprofilen hos HBV-patienter med kompenserad leverfunktion är godartad. Vid terapiavbrott av adefovir har ALAT-förhöjning rapporterats mer frekvent än vid placebo. Hos dekompenserade patienter finns vid utsättande av adefovir en risk för dekompensation i samband med reaktivering av HBV. Adefovir är njurtoxisk i högre doser. Säkerhetsdatabasen för 10 mg adefovir och uppföljningstiden var förhållandevis begränsad vid godkännandet, varför en noggrann fortlöpande övervakning för allvarliga biverkningar är indicerad. Data på varaktigheten av terapisvar och optimal behandlingstid inväntas i uppföljningsstudier.

Läkemedelsverkets värdering

Adefovir dipivoxil är ett värdefullt tillskott för behandling av kronisk hepatit B-infektion, såväl för kompenserad som dekompenserad leversjukdom, och i synnerhet för patienter med lamivudinresistent hepatit B-infektion där andra terapialternativ idag saknas. Osäkerhet råder om optimal behandlingstid och varaktigheten av terapisvaret och uppföljningsstudier är planerade. Adefovir förefaller ha en låg risk för resistensutveckling. Säkerhetsprofilen för adefovir förefaller godartad, men då säkerhetsdatabasen är begränsad rekommenderas noggrann biverkningsövervakning.

Verksam beståndsdel

Adefovir dipivoxil är en prodrog till Adefovir, som är en acyklisk nukleotidanalog av adenosinmonofosfat. Adefovir dipivoxil är ett vitt kristallint pulver med en molekylvikt av 501,5 Da (se strukturformel). Varje tablett innehåller 10 mg Adefovir dipivoxil och följande hjälpämnen: pregelatiniserad stärkelse, kroskarmellosnatrium, laktosmonohydrat, talk och magnesiumsterarat.
 

Indikation

Hepsera är indicerat för behandling av kronisk hepatit B hos vuxna med:

• kompenserad leversjukdom med säkerställd aktiv virusreplikation, kvarstående förhöjd alaninaminotransferasnivå (ALAT) i serum och histologiskt verifierad aktiv leverinflammation och fibros
• dekompenserad leversjukdom.
  

 Dosering

Vuxna över 18 år: Den rekommenderade dosen av Hepsera är 10 mg (en tablett) en gång per dag

Optimal behandlingstid är okänd. Patienter skall undersökas var sjätte månad med avseende på biokemiska, virologiska och serologiska markörer för hepatit B. För rekommendation rörande avbrytande av behandling, vg se produktresumé.

Barn och ungdom: Säkerheten och effektiviteten av Hepsera för patienter under 18 år har inte fastställts. Hepsera skall inte administreras till barn och ungdom.

Äldre: Det saknas dokumentation som kan stödja en dosrekommendation för patienter som är över 65 år.

Njurinsufficiens: Adefovir utsöndras via njurarna och därför måste dosintervallet justeras för patienter med kreatininclearance under 50 mL/min enligt tabellen nedan. Det kliniska behandlingssvaret och njurfunktionen skall övervakas noggrant hos dessa patienter. Den rekommenderade dosfrekvensen, som är baserad på njurfunktion, får inte överskridas.

	Kreatininclearance (mL/min)*		Hemodialyspatienter
	20-49	10-19
Rekommenderat dosintervall	48 timmar	72 timmar	7 dagar efter dialys**

 * Beräknat på idealvikt
** Efter 12 timmars kumulativ dialys eller tre dialyspass om 4 tim vardera. Det finns inga doseringsrekommendationer tillgängliga för pa tienter med kreatininclearance <10 mL/min som inte behandlas med hemodialys.

Klinik

Bakgrund

Huvudmålet med antiviral terapi mot kronisk hepatit B-infektion är att begränsa/eradikera virusreplikationen för att förhindra progress av leverskadan och senkomplikationer (cirrhos, hepatocellulär cancer) samt att minska smittsamheten. Behandlingsindikation föreligger hos patienter med kronisk hepatit B som ej uppnått varaktig immunologisk kontroll utan uppvisar tecken på kontinuerlig eller intermittent immunaktivering. Två medel, alfa-interferon i subkutan injektion och lamivudin i peroral form, finns för närvarande godkända för behandling av kronisk hepatit B. Alfa-interferon är ett immunomodelerande medel och är indicerat framför allt till patienter med låg virusmängd, kompenserad leverfunktion och förhöjda leverprover. Varaktigt terapisvar uppnås hos cirka 30 - 40 % av HBeAg-positiva patienter efter fyra till sex månaders interferonbehandling. Effekten av interferon vid HBeAg-negativ hepatit är mer svårbedömd. Preparatet rekommenderas ej till patienter med sviktande leverfunktion på grund av risk för allvarliga biverkningar. Lamivudin är en nukleosidanalog som har direkt antiviral effekt mot HBV genom hämning av DNA-polymeras. Lamivudin tolereras väl och har få biverkningar, varför medlet kan användas även till patienter med dekompenserad leversjukdom. Behandling med lamivudin i dosen 100 mg en gång per dag har dokumenterad effekt mot kronisk hepatit B med reduktion av virusnivån, histologisk förbättring och HBeAg-serokonversion. Osäkerhet råder dock om optimal behandlingstid och varaktigheten av terapisvaret. För dekompenserade patienter finns risk för allvarliga exacerbationer i samband med avbrott av lamivudinbehandling, varför terapin bör fortgå tills vidare. En stor nackdel med lamivudin är utvecklingen av resistenta varianter med mutationer i YMDD-motivet av polymerasgenen. Resistensutvecklingen ökar med behandlingstidens längd och den uppnådda kliniska vinsten tycks gå förlorad med förlängd uppföljning. För patienter med lamivudinresistenta virusvarianter finns ett stort behov av terapialternativ, där adefovir nu visats vara effektiv.

Adefovir dipivoxil utvecklades ursprungligen för behandling av hiv-infektion i doserna 60 mg och 120 mg. Det kliniska utvecklingsprogrammet för hiv avbröts dock på grund av att medlet i dessa högre doser orsakade signifikant njurtoxicitet. På hepatit B indikation användes adefovir dipivoxil i betydligt lägre dos, 10 mg en gång dagligen, och i de kliniska studierna har ingen ökad frekvens av njurbiverkningar observerats.

Klinisk effekt

Över 1700 patienter ingick i de kliniska studierna. Utvecklingsprogrammet inkluderade fem farmakokinetiska studier, tre fas II-dosstudier, två pivotala placebo-kontrollerade fas III- studier, en öppen studie på levertransplanterade patienter och tre supportiva studier hos patienter med lamivudinresistent kronisk hepatit B.

I fas II-studierna evaluerades olika doser av adefovir dipivoxil (5, 30, 60 och 120 mg) eller placebo till patienter med kronisk hepatit B. Efter 12 - 24 veckors behandling inkluderades en del patienter i en förlängd behandling under 52 veckor med 30 mg adefovir. På grund av uppkomsten av lindrig reversibel njurtoxicitet efter 20 veckors terapi fick alla patienter i den prolongerade delstudien adefovirdosen reducerad till 10 mg. Primär effektvariabel var reduktion av HBV-DNA i relation till virusmängd före terapistart. Virusnivån reducerades signifikant redan efter en vecka jämfört med placebo och bibehölls under hela adefovirbehandlingen, men steg snabbt igen efter terapiavbrott. HBV-DNA sjönk mindre i 5 mg-gruppen (-1,82 log₁₀ kopior/mL) jämfört med i 30 mg och 60 mg grupperna (–3,78 respektive –3,34 log₁₀ kopior/mL) efter 12 veckors behandling. En platåeffekt observerades vid dosen 30 mg. I 52-veckors extensionsstudien bibehölls suppressionen av HBV-DNA på samma nivå som vid kortidsbehandlingen. Effekten av 10 mg adefovir evaluerades endast i den prolongerade delstudien och efter en dosminskning från 30 mg. Med matematisk modellering av kinetikdata från fas II-studierna befanns 30 mg dosen vara effektivare än 10 mg, men skillnaden var liten. Med tanke på njurtoxicitet valdes adefovir 10 mg som den lägsta dosen att utvärderas i fas III-studierna.
 
Fas III-studier
Två fas III studier utfördes hos patienter med kronisk hepatit B, den ena innefattande HBeAg-positiva patienter (studie 437) (1) och den andra HBeAg-negativa patienter med pre-core mutant (studie 438) (2). Studierna var randomiserade, dubbelblind-blinda och placebo-kontrollerade med likartad design. Inklusionskriterierna innefattade kompenserad kronisk hepatit B med HBV-DNA nivå >10⁵ kopior/mL (HBeAg-negativa) och >10⁶ kopior/mL (HBeAg pos) och förhöjda S-ALAT >1,2 - 10 över övre normalvärdet. Inga ingångskriterier definierades för leverhistologi. Det primära målet var att jämföra effekten av adefovir 10 mg med placebo efter 48 veckors terapi. Patienterna re-randomiserades därefter till ytterligare 48 veckors terapi med 10 mg adefovir eller placebo. På grund av mis-allokering av de HBeAg-positiva patienterna avblindades denna del av studie 437 i förtid.

Primär utvärderingsvariabel var förbättring i leverhistologi från baseline, definierad som minskning av nekroinflammation med = 2 poäng (Knodell´s klassifikation) utan samtidig förändring av fibrosstadium. Sekundära variabler innefattade HBeAg-serokonversion (HBeAg-positiva patienter), HBV-DNA under detekterbar nivå (<400 kopior/mL) och normalisering av S-ALAT. 

Resultat

Studie 437 – HBeAg-positiva patienter (1)
Studien inkluderade totalt 511 patienter varav 171 randomiserades till 10 mg, 173 till 30 mg adefovir dipivoxil och 167 till placebo. Majoriteten var män (74 %), asiater (59 %) och medelåldern var 33 år. Knodell HAI (histology activity index) score var i medeltal 9,4 och cirrhos förelåg hos 32 (6 %) patienter. S-ALAT-värdena var endast moderat förhöjda, i medeltal 2,3 gånger över övre normalvärdet. Demografiska karakteristiska var jämförbara mellan grupperna. Totalt slutförde 472 (92 %) patienter terapin. I den andra förlängda fasen av studien deltog 435 patienter.

Tabell I: Effekt efter 48 veckors adefovirbehandling av kronisk HBeAg-positiv hepatit B

ITT	Histologisk förbättring	neg HBV-DNA / reduktion	HBeAg-serokonversion / (förlust av HBeAg)	ALAT normal
ADV 10 mg	53 %	21 % / 3,52 log10	12 % / (24 %)	48 %
ADV 30 mg	59 %	39 % / –4,76 log10	14 % / (l27 %)	55 %
Placebo	25 %	0 % / –0,55 log10	6 % / (11 %)	16 %

Behandling med adefovir resulterade i en signifikant effekt i den primära histologiska utvärderingsvariabeln (p<0,001). Bedömning av fibrosförändringar visade att adefovir-patienterna hade lägre progression än placebopatienterna. Resultaten i de sekundära virologiska och biokemiska variablerna var konsistent och visade att adefovir var överlägsen placebo. Antiviral effekt var beroende av tiden med successiv reduktion av HBV-DNA med –2,85 log₁₀ kopior/mL efter 24 v och –3,52 log₁₀ kopior/mL efter 48 v. Serokonversion av HBeAg till anti-HBe inträffade endast i låg frekvens. Den högre 30 mg dosen var mer effektiv än 10 mg, men med tanke på nefrotoxicitet valdes den lägre 10 mg dosen för vidare studier.
Data från den förlängda studien redovisades fram till vecka 72. Ytterligare nytta av terapin kunde påvisas med fortsatt reduktion av HBV-DNA (–3,8 log₁₀ kopior/mL), HBV-DNA negativitet (46 %) och HBeAg-erokonversion (23 %). Av patienterna, som under den andra fasen randomiserades från adefovir till placebo, fick majoriteten återfall med stigande HBV-DNA och S-ALAT, vilket visade att 48 veckors behandling med adefovir i denna population ej var tillräckligt för att uppnå ett bestående terapisvar.
 
Studie 438 – HBeAg-negativa patienter (2)
Studien inkluderade totalt 184 patienter varav 123 randomiserades (2:1) till 10 mg adefovir och 61 till placebo. Majoriteten var män (83 %), kaukasier (66 %) och medelåldern var 46 år. Knodell HAI medelpoäng var 9,4 och cirrhos förelåg hos 20 (11 %) patienter. S-ALAT var endast moderat förhöjda. Demografiska karakteristiska var jämföra mellan grupperna.
Signifikant effekt av adefovir jämfört med placebo dokumenterades för histologiska, biokemiska och virologiska parametrar.

ITT	Histologisk förbättring	neg HBV-DNA/ reduktion	ALT normal
ADV 10 mg (n=123)	64 %	51 % / –3,91 log10	72 %
Placebo (n=61)	33 %	0 % / –1,35 log10	29 %

 

Data från den förlängda studien redovisades fram till vecka 72. Ytterligare nytta av terapin kunde påvisas med fortsatt reduktion av HBV-DNA (–4,2 log₁₀ kopior/mL), HBV-DNA negativitet (80 %) och normalisering av S-ALAT (81 %). Av de patienter som re-randomiserades efter 48 v terapi från adefovir till placebo fick majoriteten relaps med stigande HBV-DNA och ALAT.

Tabell II: Effekt efter 48 veckors adefovirbehandling av kronisk HBeAg-negativ hepatit B

ITT	Histologisk förbättring	neg HBV-DNA/ reduktion	ALT normal
ADV 10 mg (n=123)	64 %	51 % / -3,91 log10	72 %
Placebo (n=61)	33 %	0 % / -1,35 log10	29 %

Tilläggsanalyser

Fastän 40-50 % av patienterna inte svarade på 48 veckors adefovirterapi kunde inga prediktorer för utebliven respons identifieras. Högre terapisvar observerades dock i subgrupperna med ökad histologisk aktivitet (Knodell HAI score >10), högre S-ALAT (>2 ggr över övre normalvärdet) och lägre virusnivåer (<7,6 log₁₀ kopior/mL). Effekten av adefovir hos patienterna med cirrhos var jämförbar med hela population, men endast få cirrhospatienter rekryterades (19 placebo; 26 adefovir). Begränsade data på etniskt ursprung och virusgenotyp visade ingen specifik korrelation till terapisvaret.
 
Studie 435 – Levertransplanterade patienter med lamivudinresistent HBV (3)
I en öppen studie innefattande 324 patienter (128 före och 196 efter levertransplantation) med kompenserad eller dekompenserad kronisk hepatit B och kliniska tecken på lamivudin-resistent HBV evaluerades effekten av adefovir dipivoxil 10 mg. Studien pågår men resultat efter 48 veckors terapi fanns tillgängliga. En signifikant minskning av HBV-DNA påvisades med en median av –3,8 log₁₀ kopior/mL och -4,3 log₁₀ kopior/mL i grupperna före respektive efter transplantation. Adefovir hade effekt oavsett mönster av YMDD-mutationer. Normalisering av ALAT (76 % resp. 49 %) och förbättring/stabilisering av leverfunktionen (Child-Pugh scores) observerades hos majoriteten av patienterna.
 
Supportiva studier av lamivudinresistent kronisk hepatit B

Tre stödjande studier ingick i dokumentation. Dessa utvärderade virologisk effekt av adefovir som monoterapi (substitution) eller i kombination med lamivudin (intensifiering) på lamivudinresistent HBV. Resistens mot lamivudin definierades som svikt på lamivudin-terapi, manifesterat genom genotypisk konfirmering av YMDD varianter.
 
Studie 461– HBeAg-positiva patienter (4)
I en dubbelblind-blind studie randomiserades patienterna med kompenserad leversjukdom och lamivudinresistent HBV till fortsatt lamivudin (n=20), kombination av lamivudin + adefovir (n=19) eller enbart adefovir (n=20). Efter 48 veckors terapi hade HBV-DNA reducerats med i median –0,05 log₁₀ kopior/mL, –4,04 log₁₀ kopior/mL respektive –3,59 log₁₀ kopior/mL. Resultaten visade att monoterapi med adefovir hade samma virologiska effekt som kombinationsterapi med adefovir + lamivudin, men grupperna var för små för att tillåta säkra konklusioner.
 
Studie 460i – co-infekterade med hiv och HBV (5, 6)
I en öppen studie evaluerades effekten av adefovir 10 mg i tillägg till lamivudin 150 mg 2 gånger dagligen hos 35 patienter med lamivudinresistent HBV och samtidig hiv-infektion. En genomsnittlig reduktion av HBV-DNA på –4,77 log₁₀ kopior/mL efter 72 veckors terapi påvisades.
 
Studie 465 – dekompenserad hepatit B (7, 8)
I en öppen delstudie av 40 dekompenserade patienter med HBeAg-positiv eller HBeAg-negativ kronisk hepatit B behandlade med 100 mg lamivudin ledde tillägg av adefovir 52 veckor till en medianreduktion av HBV-DNA med –4,6 log₁₀ kopior/mL. Förbättring av leverfunktionen med normalisering av PK-INR (21 % av patienterna), albumin (50 %) och bilirubin (60 %) kunde också noteras.

Resistensutveckling

Genotypiska och fenotypiska analyser av virusisolat i fem kliniska studier utfördes på 629 patienter med HBeAg-positiv och HBeAg-negativ kronisk hepatit B som behandlades med 10 mg adefovir 48 veckor. Inga HBV-DNA-polymerasmutationer associerade med resistens mot adefovir kunde identifieras i parade analyser av baseline och v 48 isolaten (n=379). Emellertid har efter godkännandet och i långtidsuppföljningen en ny resistensmutation mot adefovir (N236T) upptäckts hos 1,7 % (4/238) av patienterna efter fortsatt terapi i 96 veckor. Hos vissa patienter förelåg också en associerad  polymerasmutation (A181V), som för närvarande är föremål för kompletterande analyser. De fyra patienterna hade alla HBeAg-negativ hepatit B. Resistensutvecklingen mot adefovir var associerad med stigande HBV-DNA och S-ALAT (upp till 10 ggr över övre normalvärdet) dock utan kliniska symtom på dekompensation. Fenotypisk analys av patientisolaten visade att N236T-mutationen medförde 4,4 till 13,8 gångers nedsatt känslighet mot adefovir. Tillgängliga data tyder på att mutation N236T fortfarande är känslig för lamivudin.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Farmakodynamik

Adefovir dipivoxil omvandlas snabbt till adefovir efter oral administrering. Adefovir är en fosfonat nukleotidanalog med in vitro aktivitet gentemot hepadnavirus, retrovirus och herpesvirus. Adefovir transporteras aktivt in i celler och fosforyleras sedan i cellen i två steg, först till adefovir monofosfat (AMP) genom adenylatkinas och därefter till den aktiva metaboliten adefovir difosfat (ADP) genom icke specifik nukleotiddifosfatkinas. Adefovir difosfat hämmar HBV-DNA-polymeras (omvänt transkriptas) kompetitivt med det naturliga substratet deoxyadenosin trifosfat (dATP). Adefovir difosfat saknar en 3’ hydroxyl grupp och vid inkorporering i den växande virala DNA-strängen leder detta till avbrott av den virala DNA-syntesen. Inhibitionskonstanten Ki för adefovir difosfat har uppskattats till 0.1 µM gentemot rekombinant HBV-polymerase att jämföra med värden 12, 700 och 10 x lägre gentemot humant DNA-polymerase alfa, beta och gamma respektive. Adefovir fosfat har en intracellulär halveringstid på 12 till 36 timmar i aktiverade och vilande lymfocyter.

In vitro cell system för utvärdering av anti-HBV-aktivitet är bristfälliga. Antiviral aktivitet gentemot humant HBV har dock visats i exempelvis cell kultur modeller från murmeldjur.

Farmakokinetik

Adefovirdipivoxil är en dipivaloyloxymetylester-prodrug av det aktiva innehållsämnet adefovir. Adefovir har en orala biotillgänglighet på 59 %, låg proteinbinding (<4 %) och en distributionsvolym på cirka 350 mL/kg. Adefovir utsöndras via njurarna genom en kombination av glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Halveringstiden är cirka sju timmar.

Farmakokinetiska studier har inte utförts på barn och äldre.
Nedsatt njurfunktion: Plasmaexponeringen av adefovir ökar vid nedsatt njurfunktion. AUC var i genomsnitt 201, 266, 455 respektive 1240 ng•h/mL i patienter med normal (kreatininclearance >80 mL/min), lätt (50 - 80 mL/min), måttligt (30 - 49 mL/min) respektive svårt (10 - 29 mL/min) nedsatt njurfunktion. Variabiliteten i exponering ökar med grad av nedsatt njurfunktion, och även med det rekommenderade förlängda doseringsintervallet kommer variabiliteten i exponering i måttligt till svårt nedsatt njurfunktion vara stor, varför dessa patienter måste behandlas med försiktighet.

Vid fyra timmars hemodialys eliminerades cirka 35 % av adefovirdosen. Farmakokinetiken hos adefovir har inte studerats hos patienter med kreatininclearance < 10 mL/min eller hos patienter med ESRD som behandlas med en annan dialysform (t.ex. ambulant peritonealdialys).

Nedsatt leverfunktion: De farmakokinetiska egenskaperna var jämförbara hos patienter med måttligt och svårt nedsatt leverfunktion och hos friska försökspersoner.

Säkerhetsvärdering

Den totala säkerhetspopulationen (n=736) för 10 mg adefovir dipivoxil (ADV) på hepatit B-indikationen är förhållandevis begränsad, men i tidigare kliniska studierna på hiv-indikationen erhöll över 10 000 patienter högre doser än 10 mg. Den primära säkerhetsanalysen för hepatit B-indikationen innefattade 522 fas III-patienter med kompenserad kronisk hepatit B, varav 294 fick ADV och 228 fick placebo. Av dessa patienter behandlades 492 med förlängd terapi upp till 109 veckor, med en median duration av 49 veckor.

Incidensen av avvikande händelser var lika i behandlingsgruppen och placebo med undantag för leverfunktionstester som var något mer förhöjda hos placebopatienterna. De vanligaste biverkningarna relaterade till behandling var trötthet (13 % ADV vs 14 % placebo), huvudvärk (9 % vs 10 %), buksmärtor (9 % vs 11 %), illamående (5 % vs 8 %), flatulens (4 % vs 4 %), dyspepsi (3 % vs 2 %) och diarré (3 % vs 4 %). ADV tolererades i allmänhet väl och få patienter avbröt terapin på grund av biverkningar (2 % vs 1 %). Allvarliga läkemedelsrelaterade biverkningar rapporterades hos cirka 3 % av patienterna i båda grupperna.
Inga kliniskt relevanta skillnader i avvikande laboratorievärden observerades i behandlingsgrupperna, med undantag av förhöjda levertransaminaser. Under behandlingen hade 14 % av patienterna i ADV-gruppen jämfört med 24 % av placebopatienterna förhöjningar av ALAT (>5 ggr normalvärdet). Vid den förlängda behandlingen med 10 mg adefovir observerades lindrig till måttlig ökning av serumkreatinin och sänkning av fosfat i låg frekvens. Av patienter som fick dosen 30 mg adefovir hade 21 % serumkreatininstegring (vs 1 % för 10 mg dosen) och 16 % hypofosfatemi (vs 3 % för 10 mg dosen), vilket manifesterade sig efter mer än 20 veckors terapi.

Exacerbation av hepatit B med ALAT-förhöjning mer än tio gånger över övre normalvärdet efter utsättande av adefovir förekom hos upp till 25 % av patienterna. Majoriteten av dessa händelser inträffade inom 12 veckor efter behandlingsavbrottet och åtföljdes av ökningar av levertransaminaser och HBV-DNA i serum, men ej av HbeAg-serokonversion. Hos patienter med kompenserad leversjukdom var händelserna i regel självbegränsande eller försvann vid återinsättande av terapin. Allvarliga reaktioner inklusive dödsfall har dock rapporterats i enstaka fall. Patienter med avancerad leversjukdom bör stå under noggrann medicinsk observans efter utsättande av terapin med tanke på risk för dekompensation.

Erfarenhet av patienter med lamivudinresistent HBV finns från 240 patienter varav en del med dekompenserad leversjukdom. Liknande biverkningar som hos kompenserade patienter observerades, med undantag av förhöjningar av serumkreatinin, som var vanligare hos levetransplantationspatienterna (>1/10).
Erfarenheterna från kombinationsbehandling av hiv-infektion (lamivudin och andra nukleosidanaloger) av allvarliga biverkningar som pankreatit,  laktacidos, hematologiska avvikelser och neuropatier har ej rapporterats i HBV-populationen. Fortlöpande noggrann säkerhetsövervakning är dock indicerad.

Den viktigaste biverkningen associerad med adefovir är nedsatt njurfunktion. Detta bör särskilt beaktas hos patienter som har en underliggande njursjukdom/nedsatt njurfunktion eller som behandlas med andra njurtoxiska läkemedel. Den allmänna risken för njurpåverkan är låg för patienter med normal njurfunktion. Regelbundna kontroller av njurfunktionen bör ske under adefovirbehandling hos alla patienter, med intervall anpassade efter den enskilda patientens hälsotillstånd.

Graviditet och amning

I reproduktionstoxikologiska studier i djurmodeller noterades inga oönskade effekter av adefovir dipivoxil på fertilitet eller allmän reproduktionsförmåga. I doser, intravenöst administrerade, som var maternellt toxiska sågs embryotoxicitet och en ökad incidens av missbildningar. Efter oral administrering rapporterades vare sig embryotoxicitet eller fetala missbildningar. Vid höga doser påverkade adefovir dipivoxil även utvecklingen under pre och postnatal perioden i råtta. Effekter i dessa studier sågs endast vid höga doser, avsevärt högre än beräknad human klinisk exponering. Adefovir dipivoxil skall användas under graviditet endast i de fall då eventuella fördelar väger upp den potentiella risken som fostret utsätts för. Mödrar skall anvisas att inte amma vid användning av adefovir dipivoxil.

Litteratur

1. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir Dipivoxil for the Treatment of Hepatitis B e Antigen-Positive Chronic Hepatitis B. N Engl J Med 3489;9:808-16.
2. Hadziyannis SJ, Tassopoulos N C, Heathcote EJ et al. Adefovir Dipivoxil for the Treatment of Heptitis B e Antigen-Negative Chronic Hepatitis B. N Engl J Med 3489;9:800-7
3. Schiff E. Journal of Hepatology 2002;36 (Suppl 1).
4. Peters M. Journal of Hepatology 2002; 36 (Suppl 1): 6: 461)
5. Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, et al. An open label pilot study of the safety and efficacy of adefovir dipivoxil in HIV/HBV co-infected patients with lamivudine resistant HBV. Hepatology 2000;32:459
6. Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, et al. Safety and efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-infected with HIV-1 and lamivudine-resistant hepatitis B virus: an open-label pilot study. Lancet. 2000;358: 718-23.
7. Perrillo R, Schiff E, Hann H-WL, et al. The addition of adefovir dipivoxil to lamivudine in decompensated chronic hepatitis B patients with YMDD variant HBV and reduced response to lamivudine preliminary 24 week results. Hepatology 2001;34:349A.
8. Perrillo R, Schiff E, Yoshida E, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B mutants. Hepatology 2000;32:129-34.