Glivec (imatinibmesylat)

Sammanfattning

Glivec innehåller imatinib som är en intracellulär signaltransduktionshämmare designad för att specifikt hämma det cytoplasmatiska tyrosinkinas som är ett resultat av den kromosomtranslokation som orsakar kronisk myeloisk leukemi. Glivec är således det första godkända läkemedlet av en ny typ av anticancerläkemedel. Denna monografi baseras på fem separata registreringsansökningar/variationer. Glivec är godkänt för behandling av kronisk myeloisk leukemi i kronisk, accelererad och blastfas såväl vid resistens/intolerans mot alfa-interferon som vid primärbehandling. Vid behandling av interferonresistenta/intoleranta patienter ser man ett mycket gott tumörsvar (88% komplett hematologisk remission) och vid accelererad respektive blastfas vilka är mer svårbehandlade erhölls remissioner i 63 respektive 26% av patienter. Hos patienter i kronisk fas som är tidigare obehandlade jämfördes effekten av Glivec med en kombination av alfa-interferon och cytarabin i en fas III-prövning med 1 106 patienter. Primär effektvariabel var andel patienter utan progress vid tolv månader och i en konservativ intention to treat-analys var skillnaden till Glivecs fördel (97 respektive 80%) höggradigt signifikant. Effektskillnaden var ännu mer markant för sekundärvariabeln cytogenetisk respons (83 respektive 40%, ITT-analys).

Data ger även visst underlag för behandling av barn med KML.
Vidare är Glivec godkänt för behandling vid c-kit-positiva gastrointestinala stromacellstumörer som är inoperabla eller generaliserade. Hos dessa tumörer, som idag saknar behandlingsalternativ vid sidan om kirurgi, ser man också en mycket god antitumoral effekt med 40% partiella remissioner som förefaller vara stabila med reservation för kort uppföljningstid.

Biverkningar av Glivec är framför allt ödem, led-, muskelvärk, muskelkramper, diarré samt lätt till måttligt illamående och kräkningar.

Läkemedelsverkets värdering

Glivec är ett läkemedel med helt ny verkningsmekanism för behandling av kronisk myeloisk leukemi och av avancerade maligna gastrointestinala stromacellstumörer (GIST). Vid KML har gynnsam effekt på hematologiska och cytogenetiska variabler visats och vid GIST effekt på partiella remissioner. Effekt på överlevnaden har ej dokumenterats vid någon av sjukdomarna. Utan tvekan utgör dock Glivec ett intressant tillskott till behandlingen av dessa sjukdomar vars fulla värde får visas i nya studier.

Verksam beståndsdel

Imatinibmesylat

 
Den aktiva beståndsdelen har INN namnet imatinibmesylat. I den färdiga produkten föreligger den aktiva beståndsdelen som mesylat salt. Saltformens löslighet i vatten varierar med pH. Vid pH 5,8 är saltet mycket lättlösligt. Däremot är den fria basen svårlöslig i vatten. Imatinibmesylat är inte optiskt aktiv. Två kristallformer är kända, A respektive B. Båda är lättlösliga i vatten. B-formen ingår i produkten.

Indikationer

Glivec är indicerat för behandling av patienter med nydiagnostiserad Philadelphiakromosom- (Bcr-Abl)-positiv (Ph+) kronisk myeloisk leukemi (KML), för vilka benmärgstransplantation inte är en förstahandsbehandling. Glivec är också indicerat för behandling av patienter med (Ph+)-KML i kronisk fas efter terapisvikt med interferon alfa-behandling, eller i accelererad fas eller blastkris.

Effekten av Glivec på utfallet av benmärgstransplantation har inte undersökts.
Glivec är också indicerat för behandling av vuxna patienter med Kit (CD 117)-positiva, icke-resecerbara och/eller metastaserande, maligna gastrointestinala stromacellstumörer (GIST).

Hos vuxna patienter, baseras effekten av Glivec på det sammantagna hematologiska och cytogenetiska svaret och progressionsfri överlevnad vid KML och objektiv tumörrespons vid GIST. Erfarenheten av Glivec hos barn med KML är mycket begränsad.

Det finns inga kontrollerade studier som visar på en klinisk nytta eller ökad överlevnad för någondera av de två sjukdomarna.

Klinik

Bakgrund

KML är en malign blodsjukdom från vilken patienter idag kan botas endast med benmärgstransplantation. Många patienter är dock för gamla eller saknar lämplig givare varför kemoterapi; busulfan, hydroxyurea, alfa-interferon eller kombinationer av dessa hittills utgjort standardterapi för det stora flertalet patienter.

Medianöverlevnaden från diagnos för patienter i kronisk fas är ca fem år medan patienter i accelererad fas eller blastkris har betydligt sämre prognos. Patienter som svarar väl (komplett cytogenetisk remission) på behandling med alfa-interferon har en relativt god prognos. Tillägg av cytarabin till alfa-interferon förbättrar respons och möjligen också totalöverlevnad.

Glivec har en helt ny verkningsmekanism för behandling av bl.a. KML. Det hämmar specifikt det tyrosinkinas (Abl) som bildas som i överskott då Abelson-genen på kromosom 9 translokeras reciprokt till breakpoint cluster region (bcr) på kromosom 22. Den då bildade Philadelphiakromosomen finns hos en överväldigande majoritet (>90%) av patienter med KML. Hos mer än hälften av de övriga kan en Bcr-Abl-translokation detekteras molekylärgenetiskt. Translokationen resulterar i produktion av ett tyrosinkinas (p210) med kraftigt ökad aktivitet som via s.k. "second messengers" uppreglerar flera intracellulära signaltransduktionsvägar (RAS-RAF-MEK-MAPK, MYC, JAK/STAT, m.fl.) och driver leukemicellens proliferation. En variant, p185, ses hos en fraktion av patienter med akut lymfoblast leukemi och en annan, p230, hos patienter med kronisk neutrofil leukemi och KML (1). IC50 för hämning av fosforylering av p210 med Glivec är 0,025 mikroM.

Förutom det tyrosinkinas som kodas av bcr-abl, hämmar Glivec också PDGF (platelet derived growth factor)-receptorns (IC50 0,1 mikroM) och KIT (stamcellsfaktor)-receptorns tyrosinkinaser (IC50 0,1 mikroM). Övriga testade tyrosinkinaser hämmas inte alls av Glivec (IC50 >100  mikroM).

Klinisk effekt

Hos 532 patienter med KML, resistent (ej hematologisk respons (MHR) inom sex mån eller ej cytogenetisk respons inom tolv mån) eller intolerant ( >grad 2 toxicitet minst en mån) mot alfa-interferon inducerade Glivec komplett hematologisk respons (LPK<10 och avsaknad av omogna former, trc<450, ej palpabel mjdlte och avsaknad av sjukdomssymtom) hos 88% och major cytogenetisk respons (MCR;<35% Philadelphiapositiva celler med konventionell cytogenetisk teknik) hos 38% varav 15% var komplett (inga Philadelphiapositiva celler) (2). Eftersom terapialternativen för denna grupp av patienter är mycket begränsade godkändes Glivec på indikationen behandling av vuxna patienter med Philadelphiakromosom-(Bcr-Abl)-positiv kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas efter terapisvikt med interferon alfa-behandling eller i accelererad fas eller blastkris trots avsaknad av långtidsuppföljning (exceptional circumstances).

Hos gruppen patienter i accelererad fas (n=235 varav 181 med konfirmerad diagnos) såg man en hematologisk respons hos 63% varav komplett hos 28%. MCR sågs hos 21% varav 15% hade komplett cytogenetisk remission (3). En tredjedel av patienterna erhöll 400 mg per dag medan 2/3 erhöll 600 mg/dag. Något tydligt dos-responsförhållande sågs dock inte även om en trend mot fler cytogenetiska remissioner hos patienter behandlade med den högre dosen kunde skönjas.

Patienter i blastkris (n=260), varav majoriteten behandlades med 600 mg per dag uppvisade ett hematologiskt respons i 26% av fallen, komplett dock endast hos 4% medan 19% återvände till kronisk fas (4). Vidare såg man en högre andel hematologiska remissioner hos patienter över 60 år (39 vs 19%). MCR sågs hos 13% varav 5% kompletta. Här fanns en trend till högre respons vid dosen 600 mg per dag. Varaktigheten av MCR var endast 2,5 månader och medianöverlevnaden hos samtliga patienter drygt sex månader.

Vid behandling av KML med interferon finns en stark association mellan såväl hematologisk som cytogenetisk respons och överlevnad. Huruvida detta samband föreligger även för patienter behandlade med imatinib är för närvarande ej helt klarlagt.

Fas III-studie vid KML

I en fas III-studie med totalt 1 106 patienter med tidigare obehandlad KML,  randomiserades 553 patienter till Glivec 400 mg och lika många till alfa-interferon 5 milj E/m2/dag + cytarabin 20 mg/m2 s.c. per dag, tio dagar per månad (5). Primär endpoint var progressionsfri överlevnad. Patienter som inte svarade, progredierade eller fick svåra biverkningar korsades över till den andra armen. Ett stort antal patienter i kontrollarmen bröt studien eller korsade över till Glivecarmen relativt snart efter behandlingsstart. Detta var särskilt märkbart efter att Glivec registrerats för behandling av KML vid interferonresistens/intolerans i USA. Nio respektive 31% av patienter i respektive arm avbröt studien, i kontrollarmen i första hand (74/170) p.g.a. återtaget samtycke. En respektive 39% av patienterna korsades över till den andra behandlingsarmen. I kontrollarmen i första hand (126/218) p.g.a. intolerans mot behandling. Således kvarstod endast 30% av patienterna i kontrollarmen medan 90% av patienterna i experimentarmen fortsatte Glivecbehandling. Medianuppföljning vid analys var 14 månader.

Behandlingsavbrott och överkorsning från kontroll- till experimentarm i denna storleksordning försvårar utvärderingen av studien. Konsistenta stora skillnader i hematologisk och cytogenetisk respons till Glivecs fördel har dock visats i alternativa analyser (Tabell I). Analysen av responser som inträffar under randomiserad behandling kan tänkas missgynna kontrollarmen och således överskatta skillnaden mellan behandlingarna på grund av att behandlingsavbrott skett innan man kan förvänta en respons. Intention to treat-analysen å andra sidan förväntas gynna kontrollarmen och underskatta behandlingsskillnaden eftersom responser som inträffar efter överkorsning till Glivecarmen tillgodoräknas kontrollarmen. Även om några precisa slutsatser ej kan dras om storleken på behandlingsskillnaden ger de relativt samstämmiga resultaten i de alternativa analyserna klara belägg för relevanta skillnader till Glivecs fördel. Dessa skillnader kvarstår också när man bryter ner resultaten efter riskgrupp (Sokal-score).

Tabell I Hematologisk och cytogenetisk respons (reponsfrekvens och 95% konfidens-intervall för bästa respons)

*) Resultatet domineras av en stor skillnad i komplett respons (67,8 vs 7,4% på rand. beh.) medan behandlingarna var likvärdiga med avseende på partiell respons.

När det gäller primär endpoint, progressionsfri överlevnad, analyserades denna enligt intention to treat. Med tanke på den höga responsfrekvensen på Glivec efter överkorsning från IFN-armen, kan resultatet förväntas vara en underskattning av skillnaden i tid till progress. Vid tolv månader var progressionsfri överlevnad 97,2% i experiment- och 80,3% i kontrollarmen (p<0,001, Figur 1).

Figur 1 Tid till progression (Intention to treat-analys)

 
 
Skillnaden i antal patienter som progredierat till accelererad fas eller blastkris vid tolv månader (1,5% respektive 6,9%) är också signifikant (p<0,001).

När det gäller överlevnad (som ej var primär endpoint) föreligger ingen statistiskt signifikant skillnad. Med den korta uppföljningen och studiens design kan man inte heller förvänta sig att se någon sådan.

Erfarenheter på barn

Drygt 30-talet barn (3-20 år) med KML i kronisk fas eller blastkris samt Philadelphiakromosom positiv akut leukemi behandlades i två fas I-studier (6). Arton av dessa var mellan två och tolv år. Doser mellan 175-570 mg/m2/dag studerades och man fann att 260 mg/m2 hos barn motsvarar en dos av 400 mg på vuxna avseende AUC medan 340 mg/m2 motsvarar 600 mg hos vuxna.

Interindividuell variabilitet i AUC är betydande hos barn (21-68%) liksom hos vuxna.
Samtliga 14 barn med KML i kronisk fas erhöll en hematologisk remission och 11/13 en cytogenetisk remission varav fyra kompletta. Av patienter i blastkris eller med akut leukemi erhöll 9/15 en komplett benmärgsremission (alternativt återgång i kronisk fas).

Biverkningsmönstret hos barn motsvarar det hos vuxna förutom avsaknaden av ödem och muskulo-skeletala biverkningar.

Gastrointestinala stromacellstumörer (GIST)

Dessa tumörer är sarkom som utgår från mesenkymala stamceller i tarmen/mesenteriet. Icke-neoplastiska motsvarigheten är de s.k. intestinala cajalcellerna. GIST är mer cytostatikaresistenta än leiomyosarkom och prognosen är dålig. Radikalkirurgi kan vara kurativ, men för avancerad sjukdom finns i praktiken ingen antitumoral behandling att erbjuda. CD117 (KIT-receptorn) återfinns som markör hos alla GIST och en mutation i protoonkogenen c-kit driver tumören genom att koda för ett aktiverat KIT-tyrosinkinas.

147 patienter med avancerad GIST randomiserades i en fas II-studie till Glivec 400 eller 600 mg dagligen (7). 102/147 patienter var uppföljda t.o.m. sex månader efter behandlingsstart. Primär endpoint var respons. Responsfrekvensen var 40%, men utan kompletta remissioner. Ytterligare drygt 40% uppvisade stabil sjukdom. Sett ur ett perspektiv med 0-5% remissionsfrekvens i publicerade cytostatikastudier och 0% i ett historiskt kontrollmaterial är resultatet enastående. 57/59 patienter med partiell remission kvarstod på behandling vid resultatsammanställningen. 66% av alla patienter var progressionsfria efter 24 veckor.

Säkerhet

Mindre allvarliga biverkningar (CTC grad 1-2) är allmänt förekommande medan svårare biverkningar rapporterats hos <5% av patienter i studier. Biverkningar ledde till behandlingsavbrott hos 1-5% av patienter, vanligare hos de svårast sjuka.
Vanligaste biverkan är illamående och kräkningar (>50 respektive 22-47%) varav 2 respektive 1% svårare. Andra vanliga biverkningar är periorbitalt ödem, muskelkramp, ödem i nedre extremiteter, diarré, hudbiverkningar, huvudvärk, ansiktsödem, ledvärk, muskelvärk, dyspepsi, buksmärtor och viktuppgång, samtliga hos >10% av patienter. Vätskeretention var vanligare hos patienter med anamnes på hjärt/lungsjukdom och dosrelaterad.

Hematologiska biverkningar i form av neutropeni och trombocytopeni var mycket vanliga (> 10%) och febril neutropeni samt pancytopeni vanliga (1-10 %).

Biverkningar var vanligare hos patienter i accelererad fas och blastkris (ca ½) än hos patienter i kronisk fas (ca 1/3) sannolikt i första hand beroende på känslighet snarare än dosen av imatinib. Mediandurationen av neutropeni var två till tre veckor och av trombocytopeni tre till fyra veckor. Lever- och njurfunktionspåverkan är ovanlig men krävde behandlingsavbrott i enstaka fall hos patienter med blastkris. Ett fall av leversvikt med dödlig utgång har rapporterats där en möjlig interaktion med paracetamol inte kunnat uteslutas varför en varning för en möjlig interaktion införts. Antalet patienter som behandlats med imatinib är fortfarande begränsat och nu okända, ovanliga men allvarliga biverkningar kan uppträda.

Referenser

1. Pasternak G, Hochhaus A, Schultheis B, Hehlmann R. Chronic myelogenous leukemia: molecular and cellular aspects. Cancer Rev Clin Oncol; 1998,124:643-60.
2. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, Guilhot F, Schiffer C, Gambacorti-Passerini C et al. The International STI571 CML Study Group. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med; 2002;346(9):645-52.
3. Talpazc M, Silver RT, Druker BJ, Goldman JM, Gambacorti-Passerini C, Guilhot F et al. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood; 2002;99(6):1928-37.
4. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, Goldman JM, Miller CB, Ottmann OG et al. Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood; 2002;99(10):3530-9.
5. Stephen G, O 'Brien P, François Guilhot, Richard A.Larson, Insa Gathmann, Michele Baccarani et al. Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2003;348:994-1004.
6. Novartis Data On File.
7. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, Van den Abbeele AD, Eisenberg B, Roberts PJ et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med. 2002;347(7):462-3.
8. För en allmän bakgrund kring användningen av Glivec (imatitib) vid KML rekommenderas en översikt publicerad i september 2002 av National Institute for Clinical Excellence (NICE). Kan nås på Internet: Technology Appraisal Guidance - No. 50. Guidance on the use of imatinib for chronic myeloid leukaemia. http://www.nice.org.uk/Docref.asp?d=37605