Gemzar (gemcitabin/cisplatin) - ny indikation

Sammanfattning

Sedan 1993 har cellgiftskombinationen MVAC (där metotrexat, vinblastin, doxorubicin och cisplatin ingår) ansetts vara förstahandsalternativ vid behandling av lokalt avancerad eller metastatisk blåscancer. I en randomiserad studie har MVAC jämförts med en annan kombination, gemcitabine/cisplatin. Studien inkluderade på mindre än två år 426 patienter från 99 centra. Vid analys av resultaten finner man att de båda alternativen uppvisade, i samtliga effektvariabler, en likartad effekt. Kombinationen gemcitabine/cisplatin uppvisade i många avseenden en förbättrad biverkningsprofil jämfört med MVAC (mindre frekvens av neutropen sepsis, håravfall, mucosit). Patienter behandlade med gemcitabine/cisplatin hade ett mindre behov av infektionsbehandling och behandling med G-CSF/GM-CSF men å andra sidan ett ökat behov av erytrocyt- och trombocyttransfusioner. Total behandlingstid var i median cirka två månader längre för gemcitabine/cisplatin jämfört med MVAC.

Läkemedelsverkets värdering

Kombinationen gemcitabine/cisplatin utgör, vid behandling av lokalt avancerad eller metastatisk blåscancer, ett alternativ till etablerad behandling i form av MVAC. En gynnsam biverkningsprofil samt mindre utnyttjande av medicinska resurser talar till den nya kombinationens fördel.

Verksam beståndsdel

Gemcitabinhydroklorid motsvarande 200 mg respektive 1 g.

Indikation

Lokalt avancerad eller metastaserad blåscancer. Lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer. Lokalt avancerat eller metastaserande adenokarcinom i pankreas.

Dosering

Vuxna och äldre: 1 000 mg/m2 givet som intravenös infusion under 30 minuter. Dosen skall ges dag 1, 8 och 15 i varje 28 dagars behandlingscykel. Dag 2 i varje behandlingscykel gives cisplatin 70 mg/ m2.

Bakgrund

Blåscancer är efter prostatacancer den vanligaste urogenitala maligniteten. Den årliga incidensen i Sverige har beräknats till 31/100 000 för män och 10/100 000 för kvinnor. Vid lokalt avancerad eller metastatisk sjukdom förväntas median överlevnad, utan kemoterapi, bli tre till sex månader. Med kemoterapi kan denna förlängas till ett år. Ett medel som tidigt har använts, både i kombination med andra medel och som monoterapi, är cisplatin. Kombinationen med metotrexat och cisplatin har visats öka responsfrekvens och tid till progression men utan att förlänga överlevnad (1). 1990 och 1992 rapporterades två randomiserade studier, där en mer omfattande kombinationsbehandling, MVAC (metorexat, cisplatin, velbe och doxorubicin), jämfördes med cisplatin (2) eller med cisplatin, cyklofosfamid och doxorubicin (3). Här noterades, i båda studierna, en signifikant bättre sammanlagd responsfrekvens och överlevnad till fördel för MVAC. Denna kombination har därför betraktats som standardbehandling vid lokalt avancerad eller metastatisk blåscancer. Median progressionsfri överlevnad och överlevnad förväntas dock inte bli längre än 6,5 respektive 12,5 månader. Recidivfrekvensen är således hög (även när behandlingen initialt lett till komplett remission) och få kureras definitivt. Efter sex år förväntas bara 3,7% vara i livet (4). Behandling med MVAC är vidare förknippad med toxicitet där hematologisk toxicitet och mukosit är särskilt frekvent förekommande. Sammanfattningsvis föreligger det således ett behov av bättre behandlingsregimer, både med avseende på effektivitet och säkerhet.

Gemcitabine är en pyrimidin antimetabolit och hämmar härigenom DNA syntes. Substansen är i Sverige godkänd för behandling av lokalt avancerad eller metastatisk pankreascancer/icke småcellig lungcancer.

I syfte att pröva gemcitabine som tillägg till cisplatin vid blåscancer genomfördes tre fas II- studier på sammanlagt 140 patienter (5-7). Här noterades en sammanlagd responsfrekvens på 41-57% och en median överlevnad på 12,5-14,3 månader.

Med dessa resultat som underlag genomfördes en randomiserad studie (8) för att jämföra kombinationen gemcitabine/cisplatin mot den, sedan 1992 etablerade, MVAC. Studien startade i november 1996 och avslutades i september 1998. 99 institutioner i 19 länder deltog. Primärt syfte var att jämföra överlevnad. Sekundära syften var att jämföra frekvens behandlingssvar, duration av behandlingssvar, tid till progression och antal överlevande patienter vid ett år. Vidare studerades skillnader i biverkningsprofil, livskvalitet och utnyttjande av medicinska resurser (understödjande medicinering, sjukhusvård etc). Studiens storlek baserades på hypotesen att gemcitabine/cisplatin (GC) skulle visa sig vara mer effektivt än MVAC. 400 patienter skulle inkluderas, 200 i varje arm, vilket bedömdes nödvändigt för att detektera en förbättring på 33% i överlevnad för GC jämfört med MVAC. Patienter stratifierades vid inklusion efter förekomst av prognostiska faktorer (9) som metastatisk sjukdom eller ej, viscerala metastaser eller ej, performance score 70 eller =80, alkalisk fosfatas förhöjt eller ej och tidigare strålbehandling eller ej. Det planerades att ge maximalt sex behandlingar. Tidigare kemoterapi var ej tillåtet.

På två år inkluderades 426 patienter varav 396 var bedömbara för effekt och säkerhet.

De två grupperna var väl balanserade med avseende på karakteristika vid diagnos:

M0 = ej metastaser M1 = förekomst av metastaser

Effektivitet

I primära och sekundära effektvariabler fann man i intention-to-treat analys att överlevnad, tid till progression och tid till behandlingsvikt var:

Sekundära effektvariabler - behandlingssvar och duration av behandlingssvar var:

Livskvalitet studerades också men man fann inga klara skillnader mellan de bägge armarna utan patienterna rapporterade i lika stor utsträckning förbättring vad gäller emotional functioning och smärta och i övrigt noterades inga försämringar av livskvalitet.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Några farmakokinetiska eller farmakodynamiska undersökningar gjordes ej under den registreringsgrundande studien. I två tidigare studier som inkluderade patienter med icke små-cellig lungcancer undersöktes gemcitabines farmakokinetik vid samtidig administrering av cisplatin. Man fann att kombinationsbehandling inte påverkade gemcitabines, eller huvudmetabolitens, farmakokinetik.

Säkerhetsvärdering

De patienter som randomiserats till GC erhöll i median sex cykler (cykelintervall i median 28 dagar) och de patienter som randomiserats till MVAC erhöll i median fyra cykler (cykelintervall i median 32 dagar).

Frekvens död:

Under behandling dog nio patienter behandlade med GC och tio patienter behandlade med MVAC. Två respektive fem av dessa dödsfall ansågs bero på behandlingstoxicitet.

Frekvens allvarliga biverkningar:

59% respektive 62% utvecklade allvarlig biverkan, där anemi, trombocytopeni och feber var vanligast i GC armen och i MVAC armen var anemi, leukopeni, feber och kräkningar vanligast.

Frekvens biverkningar:

Patienter behandlade med MVAC erfor mer alopeci (55 mot 11%) och mer grad 3-4 mukosit (22 mot 1%). Patienter i MVAC gruppen utvecklade oftare neutropeni samt infektiösa komplikationer: 

Behandling med GC ledde, efter avslutad behandling, till en mer uttalad reduktion av kreatininclearance. (GC:-9,8 ml/min jämfört med MVAC:-4,6 ml/min). 38 patienter i GC- gruppen dosreducerades på grund av njurtoxicitet mot 29 i MVAC-gruppen. Fyra patienter behandlade med GC och sju behandlade med MVAC avbröt behandlingen på grund av njurtoxicitet.

Resursutnyttjande:

Behovet av transfusion av blodprodukter var större för GC än för MVAC där 69% respektive 49% av patienterna erhöll transfusioner. Antal inläggningar på sjukhus skiljde sig inte åt mellan grupperna och skälen till dessa var oftast behandling, undersökningar eller biverkningar.

Behovet av understödjande medicinering var högre i samband med MVAC:

Litteratur

1. Bl Hillcoat et al. A randomized trial of cisplatin versus cisplatin plus methotrexate in advanced cancer of the urothelial tract. J Clin Oncol 7;706-9:1989.
2. Loehrer PJ et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with metothrexate, vinblastine and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: A cooperative group study. J Clin Oncol 10;1066-73:1992.
3. Logothetis CJ et al. A prospective randomized trial comparing MVAC and CISCA chemotherapy for patients with metastatic urothelial tumours. J Clin Oncol 8;1050-5:1990.
4. Saxman SB et al: Long-term follow-up of a phase III intergroup study of cisplatin alone or in combination with metothrexate, vinblastine and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: A cooperative group study. J Clin Oncol 15;2564-9:1997.
5. van der Maase H et al. Weekly gemcitabine and cisplatin combination therapy in patients with transitional cell carcinoma of the urothelium: A phase II clinical trial.Ann Oncol 10(12);1461-5:1999.
6. Moore M et al. Gemcitabine plus cisplatin, an active regimen in advanced urothelial cancer: A phase II trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 17(9);2876-81:1999.
7. Kaufman D et al. Phase II trial of gemcitabine plus cisplatin in patients with metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol 18(9);1921-7:2000.
8. H van der Maase et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastin, doxorubicin and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: Results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 17;3068-77:2000.
9. Bajorin DF et al: Long-term survival in metastatic transitional-cell carcinoma and prognostic factors predicting outcome of therapy. J Clin Oncol 17;3173-81:1999.